重症肌无力和纯红细胞再生障碍：一种罕见的关联
背景重症肌无力 (MG) 的特征在于神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体抗体。胸腺增生 (65%) 或胸腺瘤 (10%) 形式的胸腺异常是 MG 最常见的关联。 MG 和胸腺瘤与多种自身免疫性疾病有关，包括自身免疫性甲状腺炎、格雷夫病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、1 型糖尿病等。这是关于 MG 和纯红细胞再生障碍 (PRCA) 之间罕见关联的报告。MG 患者的贫血可因恶性贫血、PRCA 和自身免疫性溶血性贫血而发生。大约 20-40% 的胸腺瘤患者出现 MG，大约 2-5% 的患者出现 PRCA。另一方面，在 10% 的 MG 患者和 5-13% 的 PRCA 患者中检测到胸腺瘤。应彻底评估 MG 中的贫血以找出其原因。了解 MG 贫血的原因对于检查患者和管理患者很重要，因为这些病例中的大多数是可以治愈的。
案例展示
一位 55 岁的女士，从 1.5 个月开始出现症状，她来找我们，有眼睑下垂、吞咽困难和四肢无力的病史，症状随着晚上的临近而恶化。存在全身无力且易疲劳的病史。没有近期体重减轻或食欲不振、任何部位失血或药物摄入史。经检查，患者脸色苍白。没有黄疸或淋巴结肿大。存在双侧疲劳性上睑下垂。保留了呕吐反射。肢体力量为 3/5 级。反射为 2+，没有肌肉萎缩。
调查
经调查，发现患者的血红蛋白为 4.8 g%。她的红细胞计数为1.1×10 6 /mm 3，网织红细胞计数为0.5%。总白细胞计数为5600/mm 3，血小板计数为0.2×10 6 /mm 3。她的乙酰胆碱受体抗体强阳性 14.7（>0.4 为阳性）。直接和间接 Coomb 试验均为阴性。患者的抗核抗体和dsDNA（双链DNA）均为阴性。进行了重复性神经刺激试验，结果显示眼轮匝肌和鼻肌的反应减退，提示突触后神经传递缺陷，即为 MG。胸片显示纵隔肿块，轮廓征阳性（图 1）。胸部 CT 显示前纵隔有一个边界清楚、均匀、轻度强化的肿块，7.1×9.5 cm，提示胸腺瘤。保持肿块周围的脂肪平面。存在肿块内钙化的证据。肺窗正常（图2）。钡餐也正常。
图1 胸部 X 光片显示纵隔肿块，轮廓阳性。
图 2 胸部 CT 显示前纵隔有一个边界清楚、均匀、轻度强化的肿块，7.1×9.5 cm，提示胸腺瘤。
甲状腺功能测试显示 T3 为 53.6 ng/dl (77–135 ng/dl) 和 T4 为 4 µg/dl (5.4–11.7 µg/dl)，均受到抑制；促甲状腺激素 (TSH) 升高至 11.8 µIU/ml (0.34–4.25 µIU/ml)；抗微粒体抗体阳性108.50 U/ml，40以上为显着。这些报告提示自身免疫性甲状腺功能减退。B 12水平为 378 pg/ml (279–996 pg/ml)。血清铁研究显示铁为 78 µg/dl（正常 40–180 µg/dl），铁结合能力为 288 µg/dl（正常范围 250–440 µg/dl）。进行了骨髓抽吸。骨髓显示正常细胞抽吸物，红系前体显着减少。未见成熟的正常母细胞。偶见原红细胞。髓系细胞在成熟的各个阶段都显示出相对增生。巨核细胞正常。骨髓检查提示 PRCA（图 3）。
图 3 骨髓抽吸显示正常细胞抽吸物，红系前体显着减少。未见成熟的正常母细胞。偶见原红细胞。髓系和巨核细胞正常。
最终诊断为 MG 伴胸腺瘤伴 PRCA 伴自身免疫性甲状腺功能减退。
治疗
患者接受了包装细胞输注以纠正贫血；泼尼松龙 50 mg 每天一次，持续 1 个月，然后每 2 周逐渐减量 5 mg。吡啶斯的明以 60 mg 的剂量开始，每天 4 次。该患者还因甲状腺功能减退而开始每天服用 50 μg 甲状腺素。
结果和后续行动
入院三周后，在常规随访期间，患者报告她的肌肉力量和总体健康状况有所改善。目前，患者没有上睑下垂或吞咽困难，四肢力量均为 5/5 级。末次随访时她的血红蛋白为 9.5 g%。患者无需进一步输血，情况良好。患者正在等待胸腺切除术。
讨论
MG是一种自身免疫性疾病，临床特征为骨骼肌无力和易疲劳，休息后可改善。这种疾病的免疫发病机制涉及骨骼肌上存在的连接烟碱型乙酰胆碱受体 (AChRs) 数量的减少，这是由抗体介导的针对 AChRs 的攻击引起的。MG、PRCA和胸腺瘤同时发生极为罕见。大约 20-40% 的胸腺瘤患者出现 MG，大约 2-5% 的患者出现 PRCA。另一方面，在 10% 的 MG 患者和 5-13% 的 PRCA 患者中检测到胸腺瘤。大约 50% 的 PRCA 患者患有胸腺瘤。相反，由于 PRCA 很少见，它仅发生在 5% 的胸腺瘤患者中。此外，我们的患者还患有自身免疫性甲状腺炎伴甲状腺功能减退。据我们所知，尚未报道 MG、PRCA、胸腺瘤和自身免疫性甲状腺炎之间的关联。MG病例中的贫血可以是营养性贫血、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血或PRCA。后者非常罕见。患者应接受详细评估，包括血清铁检查、血清 B 12水平、直接和间接 Coomb 试验、抗内在因子和抗壁细胞抗体以及骨髓检查。已经报道了由针对胃壁细胞和/或内因子的抗体引起的恶性贫血。这可以通过使用免疫荧光技术测量抗体来证实。MG与恶性贫血之间的关联被认为是一种常见的自身免疫过程。由抗红细胞抗体引起的自身免疫性溶血性贫血也已知发生在 MG 中。在这种情况下，库姆氏试验将是阳性的。PRCA 的特征是与正常骨髓和巨核细胞系相关的正细胞性贫血、网织红细胞减少和严重的骨髓红系发育不全。它分为先天性和后天性两类，后者进一步细分为两个亚类——初级和次级。已经证明了MG 中PRCA 发展的四种不同免疫发病机制。除了抑制红细胞生成的 T 细胞外，这些抗体还包括针对成红细胞、针对促红细胞生成素反应性细胞和针对促红细胞生成素的抗体。胸腺瘤或胸腺可能具有与红细胞相同的抗原。另一方面，胸腺切除术可缓解 30% 的病例。尽管一些人主张在没有胸腺肿块的情况下进行胸腺切除术，但其价值仍未得到证实。其他治疗选择包括类固醇和免疫抑制药物，如环磷酰胺和硫唑嘌呤。在耐药患者中，抗胸腺细胞球蛋白可能有效。一些胸腺切除术后的患者可能需要持续的免疫抑制来维持缓解。胸部 X 线和 CT 扫描适用于自身免疫性甲状腺炎患者，以寻找胸腺肿块。相反，对于已确定胸腺肿块的患者，需要寻找自身免疫性甲状腺炎。在 Wolfgang 等人的一项研究中，通过 T3、T4、TBG 和 TSH 放射免疫测定法对 104 名 MG 患者的甲状腺功能进行了评估，发现 5.7% 的患者有甲状腺毒症，临床前甲状腺功能亢进可能是由于约 10% 的患者甲状腺组织自主功能受到刺激TRH，1.9% 的甲状腺功能减退症和 3.4% 的临床前甲状腺功能减退症。百分之八十四的人甲状腺功能正常。12 名患者有抗甲状腺球蛋白抗体 (Tab)，28 名患者有抗微粒体抗体 (Mab)。在甲状腺功能正常的 MG 患者中，Tab 阳性 7 人，Mab 阳性 20 人。应怀疑甲状腺功能减退，尤其是如果 MG 患者即使在治疗后症状仍持续存在。了解 MG 与其他自身免疫性疾病的这些关联以及贫血的潜在可治疗原因非常重要，以便及早诊断并适当管理它们。迄今为止，很少有 MG 合并胸腺瘤和 PRCA 的病例被发表。但据我们所知，尚无上述三种甲状腺功能减退症的病例发表。
学习点
[*]应调查重症肌无力 (MG) 患者是否与其他自身免疫性疾病有关。
[*]纯红细胞再生障碍 (PRCA) 作为 MG 患者贫血的罕见原因，应予以考虑并进行相应的调查。
[*]胸腺切除术可治愈胸腺瘤或胸腺增生患者的 MG 和 PRCA。
[*]自身免疫性甲状腺功能减退症是 MG 与胸腺瘤的罕见关联，应在所有患者中寻找，尤其是那些在治疗中有持续症状的患者。
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