异位甲状腺组织中的降钙素阴性甲状腺髓样癌：在不寻常...
异位甲状腺组织中的降钙素阴性甲状腺髓样癌：在不寻常位置的罕见诊断摘要
甲状腺髓样癌是一种侵袭性甲状腺癌，起源于滤泡旁 C 细胞。降钙素 (CT) 是一种特异性和敏感的生化标志物，通常有助于初步诊断和治疗后的疾病监测。文献中记载了罕见的降钙素阴性甲状腺髓样癌 (CNMTC) 病例；然而，据我们所知，该病例是第一次报告 CNMTC 出现在异位甲状腺组织中。我们报告了一例 45 岁男性因无痛性前颈肿胀而就诊于初级保健医生的病例。在没有 CT 分泌性疾病的情况下，我们已经证明了调查过程和免疫组织化学分析对实现诊断的重要性。我们还考虑了在缺乏可靠生化标志物的情况下监测疾病复发的挑战。
背景
甲状腺髓样癌（MTC）是一种来源于滤泡旁C细胞恶性转化的神经内分泌肿瘤。它占甲状腺癌的 1%–10%，平均生存期为 8.6 年，10 年生存率在 69% 至 89% 之间。大约 75% 的病例是散发的。其余 25% 是继发于 RET 原癌基因种系突变的遗传性突变，该突变与多发性内分泌肿瘤 (MEN) 2 型相关。降钙素 (CT) 和癌胚抗原 (CEA) 水平在 MTC 中通常升高，因此可用作诊断生化标志物和疾病复发或进展的标志物。特别是 CT，一种 32 个氨基酸的线性多肽，由于其由滤泡旁 C 细胞分泌，被认为是一种高度敏感和特异性的生化标志物。血清CT浓度将反映C细胞的质量和活性。 CEA 不太可靠，在晚期转移性 MTC 患者中可能在正常范围内。与其他神经内分泌肿瘤一样，MTC 也可以产生一系列相关的生物标志物，例如降钙素原 (Pro-CT)、神经元特异性 elonase 和嗜铬粒蛋白 A (CgA)。降钙素阴性甲状腺髓样癌 (CNMTC) 已在文献中有所描述；然而，它被认为是罕见的，并且经常被证明是具有挑战性的临床和病理学诊断。此外，该病例描述了位于异位甲状腺组织中的 CNMTC。据报道，甲状腺异位的发病率为万分之一。在报告的异位甲状腺癌病例中，乳头状癌最常见，而髓样癌最罕见。据我们所知，这是英国文献中首次记录的异位甲状腺组织中发现的 CNMTC 病例。
案例展示
一名 45 岁的男子就诊于他的初级保健医生，主诉颈部前部进行性肿胀，这是他几个月来经历的。他有严重银屑病关节炎的背景，为此他尝试了许多生物药物。其他相关的既往病史包括通过口服抗高血糖药物治疗的 2 型糖尿病。在就诊时，他没有描述
颈部疼痛、吞咽困难、发音困难或气道压迫症状。他曾吸烟，但没有其他危险信号症状，没有碘暴露，也没有甲状腺疾病家族史。
调查
在与耳鼻喉科专家互动之前，要求进行颈部常规超声检查。该超声显示一个 25×15 mm 的低回声不均匀肿块，被认为是肿大的淋巴结，位于左颈静脉链的下侧，这促使进一步调查。超声引导核心活检提示可能为梭形细胞肿瘤伴神经内分泌分化。尽管提出了 CNMTC 的可能性，但根据提交进行病理检查的组织有限，无法确定。相关血液检查显示甲状腺功能正常，CT<5.0，CEA 4.4，嗜铬粒蛋白A<1，（均在正常范围内）。尿儿茶酚胺和尿去甲肾上腺素恢复正常，不包括嗜铬细胞瘤，因此可能是 MEN。颈部、胸部、腹部和骨盆的 CT 成像显示左侧锁骨上窝有一个 2.3×1.7 cm 的肿块，位于颈静脉链下侧，与外观正常的甲状腺相邻（图 1）。没有发现其他重要发现。
图1
轴向 CT 图像显示肿块位于左甲状腺叶附近并分开。
在区域头颈部多学科团队会议 (MDM) 上对该病例进行了讨论后，患者进行了左侧 IV 级淋巴结切除术。由于形态学和免疫组织化学特征的不寻常组合，组织学诊断被认为具有挑战性。征求了一些意见，包括外部专家内分泌病理学家的意见。形态学上，病变主要由呈片状或嵌套状排列的梭形细胞组成。存在截留的产生胶体的甲状腺滤泡，主要位于病变的外围，但也散布在各处（图 2）。
图 2
H&E 染色显示被包裹的甲状腺滤泡和实体瘤细胞。
免疫组化染色证实肿瘤细胞 TTF-1 呈弥漫性阳性，但强度比被包裹的甲状腺滤泡弱（图 3）。细胞角蛋白染色和神经内分泌标志物；嗜铬粒蛋白、突触素和 CD56 也呈阳性染色（图 4）。CEA 在肿瘤细胞中呈片状阳性，而 CT、S100 和 GATA3 呈阴性。甲状腺球蛋白突出了被包裹的卵泡，但在肿瘤的其他部位呈阴性。
图 3
TTF-1 显示被包裹的卵泡（更强）和肿瘤（更弱）的双色调染色。
图 4
突触素是三种神经内分泌标志物之一（其他是嗜铬粒蛋白和 CD56），染色呈阳性并证实该肿瘤显示出神经内分泌分化。
形态学表现的组合以及IV级邻近甲状腺的位置总体上与异位甲状腺组织中出现的CNMTC一致。副神经节瘤的诊断提供了一个似是而非的鉴别结果，但强细胞角蛋白表达、局灶性 CEA 阳性、缺乏 GATA3 染色以及在 S100 蛋白染色上缺乏任何可辨别的支持细胞网有助于排除这种诊断可能性。
治疗
这位先生的病例在整个调查和管理过程中在头颈部和内分泌 MDM 中进行了讨论。经病理诊断，建议行甲状腺全切除术，双侧II、III、IV级颈清扫术，VI级颈清扫术。执行了推荐的程序并且并不复杂。患者在取出引流管后第 2 天出院，并在甲状腺切除术后按照当地指南开始使用左旋甲状腺素。
结果和后续行动
除了异位甲状腺组织中的 CNMTC 外，组织病理学检查未发现进一步证据表明在位甲状腺内有恶性肿瘤或颈部解剖期间产生的任何淋巴结。没有证据表明 C 细胞增生。该患者应接受终身监测；然而，血清生物标志物缺乏阳性使得这具有挑战性。指南将建议对 RET 突变进行基因检测，并已就此进行了转诊。
讨论
该病例对位于罕见位置的罕见疾病的诊断提出了挑战；然而，对于患者来说，这是一个重要的病理认识。MTC 是一种侵袭性甲状腺癌，可能会出现晚期疾病。大多数病例是散发性的。患者经常会出现淋巴结受累，20% 的患者会有远处转移。早期发现疾病至关重要，因为根治性治疗的主要手段是手术切除。英国甲状腺协会 2014 年指南建议所有疾病 > 5 mm 的患者应接受全甲状腺切除术和 VI 级解剖，并根据淋巴结受累情况进一步进行颈部解剖。他们还建议为 RET 阳性的家庭成员提供预防性甲状腺切除术。血清 CT 被认为是 MTC 的主要诊断辅助手段。人们认识到，与成像和细针抽吸 (FNA) 相比，这种生物标志物的测量可以进行更早的诊断。在我们的案例中，不仅血清 CT 呈阴性，而且在切除组织的免疫组织化学染色中也显示为阴性。免疫组织化学对 CNMTC 的诊断至关重要，特别注意上述研究中显示的标志物。TFF-1（一种调节甲状腺特异性基因表达的转录因子）的阳性可能高度提示甲状腺肿瘤，并且经常在 MTC 和 CNMTC 中检测到。最近的一项文献综述比较了 51 例 CNMTC 的结果。染色显示，几乎一半的病例 CT 和 CEA 呈阳性，43 例测试病例中有 41 例显示 CgA 阳性。我们的病例标本 CT 呈阴性，但 CEA、嗜铬粒蛋白和 TTF-1 呈阳性。除了诊断困难之外，后续监测也将证明具有挑战性，因为 CT 被用作 MTC 中疾病复发的指标，但在 CNMTC 中不能依赖。Pro-CT 和 CT 基因相关肽 (CGRP) 是新的替代生物标志物，在非分泌型 MTC 中显示出诊断价值。 Pro-CT 是 CT 的前身，已被证明是一种敏感、可靠的 CT 替代方案，目前用于大多数诊断。 CGRP 由 MTC 和非肿瘤性 C 细胞分泌，因此可能最常用作诊断的辅助手段。
学习点
[*]在颈部病理性肿块的鉴别诊断中，应考虑甲状腺组织正常的异位甲状腺癌的可能性。
[*]当发现偶然的颈部结节时，危险信号转诊至三级护理是必不可少的。
[*]降钙素阴性并不能完全排除甲状腺髓样癌，如果怀疑甲状腺髓样癌，则需要进一步的免疫组织化学评估。
[*]需要进一步研究以建立降钙素阴性甲状腺髓样癌的诊断方案和合适的治疗后生化标志物监测。
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