喉癌放化疗后气管多形性癌
摘要一名 66 岁男性患者 2 年前因喉癌接受放化疗 (CRT) 就诊，主诉呼吸困难和喘息。CT扫描显示由肿瘤引起的气管变窄。我们使用支气管镜将气管插管在肿瘤上。一周后，截断的气管肿瘤阻塞了气管导管，影响了患者的呼吸。我们移除了阻塞的管子并插入了一个新的。我们将试管中的组织提交给病理学家。组织病理学诊断为多形性癌，肉瘤样癌的一种亚型。在肿瘤中检测到 CRT 后发生上皮-间质转化 (EMT) 的机制。因为他因喉癌接受了 CRT，所以没有手术指征，我们开始了放射治疗。
背景
原发性气管肿瘤很少见。一份报告发现，在 9000 例尸检病例中仅发现了两个原发性气管肿瘤。多形性癌是肉瘤样癌的一种亚型，在任何器官中都很罕见。迄今为止，仅报告了三例气管肉瘤样癌。上皮-间质转化 (EMT) 与转移和对治疗的抵抗有关。一般来说，手术切除被认为对气管肿瘤有用。我们检索了文献，但没有发现任何在 CRT 治疗头颈部肿瘤后发生原发性气管肿瘤的病例。我们报告一例与 EMT 相关的罕见原发性气管肿瘤。
案例展示
一名 66 岁男性患者在此事件发生前 2 年接受了放化疗 (CRT)（调强放疗：IMRT、66 Gy/33Fr 和多西他赛）治疗喉鳞状细胞癌。他曾是一名吸烟者，有两次脑出血病史。他出现持续约一个月的呼吸困难和喘息，并拜访了当地的耳鼻喉科医生。他的生命体征正常。听诊时可听到喘息声。医生怀疑支气管哮喘，并进行了血液检查和CT扫描以排除其他疾病。血液检查未发现明显的异常发现，包括肿瘤标志物。CT 扫描显示肿瘤导致气管变窄，因此医生咨询了同一机构的呼吸内科医生。这种情况被认为危及生命，患者使用支气管镜插管并置于机械呼吸机上。使用支气管镜发现阻塞气管的肿瘤（图 1）。大的肿瘤有茎，很容易出血。第二天，患者开始发烧并出现低氧血症。胸部X线片观察到双侧肺底部实变。血液检查显示炎症标志物升高，包括 C 反应蛋白。患者被诊断为呼吸机相关性肺炎 (VAP)，并开始静脉滴注他唑巴坦/哌拉西林 13.5 g/天的抗生素治疗。4天后，患者被送往我院进行VAP强化治疗和气管肿瘤治疗。
图1
气管肿瘤的支气管镜检查结果。肿瘤使气管变窄，容易出血。
调查
CT扫描显示肿瘤阻塞气管（图2）。我们最初认为肿瘤是先前治疗过的喉癌的转移，但位置靠近第二个气管软骨，与第一个恶性肿瘤的位置不同。一周后，气管肿瘤被截断的部分阻塞了气管导管，影响了他的呼吸。我们更换了试管并将试管中截断的组织提交给病理学家。我们认为部分肿瘤被气管导管滑动意外切除。肿瘤的组织病理学发现（H&E 染色）显示同一标本中同时存在上皮细胞成分和梭形细胞成分（间充质成分）（图 3）。在免疫组化染色中，上皮成分染色上皮标志物如 E-cadherin，间充质成分染色间充质标志物如 Zeb-1 和 Twist。在上皮成分与间充质成分接触的部分，观察到移行成分。间充质成分（梭形细胞成分）中，E-cadherin阴性，Zeb-1、Twist、Snail/Slug阳性，疑为EMT（图4）。Ki-67（细胞增殖的标志物）的表达在两种成分中相似。所有免疫组化染色结果见表1。
图 2
CT扫描显示气管变窄。
图 3
肉眼观察结果 (a) 显示大小为 13 mm × 10 mm 的肿瘤。在较低放大倍数 (b) 下肿瘤的组织病理学发现（H&E 染色）显示填充有坏死成分的图的上层。在梭形细胞成分 (c) 中，箭头表示典型的梭形细胞。过渡成分（d 和 e）显示与间充质成分接触的上皮成分。
图 4
免疫组织化学染色显示上皮成分对 CK AE1/AE3 呈阳性，但间充质成分呈阴性 (a)。梭形细胞成分 (b) 对 CK AE1/AE3 呈阴性。上皮成分对 CK 5/6 呈阳性，但间质成分呈阴性 (c)。上皮成分对 p40 呈阳性，但间充质成分为阴性 (d)。梭形细胞成分 (e) 对波形蛋白 (e) 呈阳性。上皮成分对 E-钙粘蛋白呈阳性，但间充质成分为阴性。Zeb-1 (g)、Twist (h) 和 Snail/Slug (i) 仅在间充质成分中呈阳性。
表格1
免疫组化染色结果
鉴别诊断
至此，我们认为该肿瘤为喉癌气管复发，但病理类型和部位不同。显示上皮细胞和梭形细胞成分的病理结果对诊断具有决定性意义。梭形细胞成分大于 10%，从这个结果我们诊断为多形性癌，肉瘤样癌的一种亚型。
治疗我们继续对 VAP 进行抗生素治疗，并在重新插管 10 天后进行了气管切开术。肿瘤位于第二气管软骨附近，我们在第三气管软骨处进行了气管切开以避免肿瘤。我们考虑过支气管镜切除剩余的气管肿瘤，但决定不做，因为肿瘤容易出血且茎部太大，我们了解支气管镜切除气管肿瘤的风险很高，一般只在手术室进行对全身情况良好的患者进行全身麻醉。虽然我们考虑过完全切除肿瘤的选择，我们通过肿瘤委员会会议选择了放疗，因为喉癌 CRT 后的手术会增加并发症的风险，包括坏死和先前照射过的结构破裂。进行放疗（IMRT，60 Gy/30Fr），尽可能避免对肿瘤周围正常组织的损伤。
结果和后续行动
自从他接受 RT 以来已经过去了两个月，患者还活着。然而，我们还不能评估治疗的结果，因为没有可评估的病变。将来，我们将根据肿瘤的复发和转移以及生存情况来评估结果。
讨论
气管肿瘤根据肿瘤大小引起不同程度的呼吸困难，常被误诊为支气管哮喘或慢性阻塞性肺病。在本例中，由于患者在这次发作前 2 年接受了 CRT 治疗喉癌，我们怀疑是喉癌的转移性肿瘤。但气管肿瘤的病理类型与以往的喉癌不同。气管肿瘤被诊断为多形性癌，肉瘤样癌的一种亚型。此外，喉癌的气管转移极为罕见，转移性气管肿瘤一般起源于乳腺癌、结直肠癌或肾癌。在这种情况下，组织病理学发现证明了过渡成分（上皮和间充质成分），我们得出结论，EMT 已在该肿瘤中发展。EMT已被广泛研究与癌症转移和复发的机制有关。在转录水平上，E-cadherin 受到许多 E-cadherin 转录抑制因子 (EcTR) 的抑制，包括 Zeb-1、Zeb-2、Snail/Slug、E12/E47 和 Twist。这些 EcTR 在肿瘤上皮细胞中的表达与 E-cadherin 表达呈负相关，并与侵袭性/转移性增加和临床预后较差有关。 EcTRs 的表达导致上皮表型的抑制和 EMT 的促进。EcTRs 存在于间充质中并抑制 E-钙粘蛋白的转录并诱导间充质特征。一份报告研究了肉瘤样癌与 EMT 之间的关系，该病例显示了 EMT 的典型模式之一。然而，没有研究发现气管肉瘤样癌与 EMT 之间存在关系。据报道，肉瘤仅见于 3.8% 的气管肿瘤。仅报告了 3 例气管肉瘤样癌。Ki-67值越高，细胞增殖和肿瘤侵袭能力越强。在这种情况下，22.4% 的 Ki-67 在上皮成分和 24.0% 在梭形细胞成分中的表达低于日本报道的 17 名肺多形性癌患者的中位 62%（范围，20% 至 87%）的表达。多形性癌是肉瘤样癌的一种亚型，被定义为包括超过 10% 的梭形细胞和/或巨细胞的上皮肿瘤。该病例符合多形性癌的特征。一些报告将完全切除确定为治疗原发性气管肿瘤的首选。然而，由于患者因喉癌接受了 CRT，我们认为手术切除具有更高的并发症风险，包括气管坏死和缝合线破裂。因此，我们为该患者选择了 RT。然而，RT的效果可以被认为是有限的。荷兰癌症登记处报告的中位生存期在未接受放疗的切除病例中为 91 个月，在接受放疗的切除病例中为 82 个月，仅接受放疗的患者为 11 个月，未接受任何一种治疗的患者为 3 个月。我们应该注意到，这一结果包括姑息性放疗的病例，但很明显，放疗不如切除。对于不可切除的气管肿瘤，我们应该考虑其他治疗方案，我们需要仔细跟进这个病例。
患者视角
我只记得我连接到呼吸机之前的那一刻。我将尽我所能确保我的治疗和康复的成功。
学习点
[*]对于有类似支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的呼吸急促和喘息等症状的患者，应考虑气管肿瘤作为鉴别诊断。
[*]喉、下咽、声门上区肿瘤放疗后应将气管肿瘤列入鉴别诊断清单。
[*]对于此类疑难恶性肿瘤病例，我们应该通过肿瘤委员会会议的方式与专家一起治疗。
[*]关于上皮-间质转化相关的原发性气管肿瘤的报道很少，我们需要进一步调查。
[*]我们需要为难以切除的气管肿瘤开发有效的治疗方法。
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