HIV 感染者合并梅毒复发的腔外原发性渗出性淋巴瘤—华夏中医论坛

admin 发表于 2022-7-18 19:14:13

HIV 感染者合并梅毒复发的腔外原发性渗出性淋巴瘤

摘要
一名感染 HIV 的 59 岁高加索男性，因人类疱疹病毒 8 阳性腔外原发性积液淋巴瘤 (EC-PEL) 得到缓解，单次发作 10 周后因发热和直肠疼痛到性健康诊所就诊。与另一个男人接受肛交。他最初因假定诊断为性病性淋巴肉芽肿直肠炎而接受治疗，然后因血清学检测呈阳性梅毒而接受治疗。直肠乙状结肠镜检查显示单个直肠溃疡肿块；内镜活检证实 EC-PEL 复发。患者接受化疗并进入缓解期。这是首例报道的与早期梅毒同时发生的 EC-PEL 病例，特别是在接种部位，这可能是一个重大的诊断挑战，因为这两种情况都可能出现淋巴结病，黏膜受累和全身症状。我们回顾了类似病例的文献，并假设梅毒可能引发了这种罕见淋巴瘤的复发。
背景
原发性渗出性淋巴瘤 (PEL) 是一种非常侵袭性的罕见大 B 细胞淋巴瘤亚型，中位生存期不到一年。这种淋巴瘤通常发生在 HIV 感染者和器官移植受者身上。人类疱疹病毒 8 (HHV8)/卡波西肉瘤相关疱疹病毒 (KSHV) 是一种致癌病毒，涉及所有 PEL 病例，80% 与 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 相关。相反，虽然来自地中海等 HHV8 流行地区的 HIV 阴性 PEL 患者年龄较大，但 EBV 感染仅发生在 50% 的病例中，并且与更多的腔外受累有关。PEL 通常表现为胸膜腔、心包腔或腹膜腔内的恶性积液。然而，在 5% 的病例中，种与 PEL 无法区分的淋巴瘤，表现为体腔外的实体瘤块，已被 WHO 修订的第四版认定为 PEL 的腔外变异型 (EC-PEL)。 EC-PEL 最常见于淋巴结和皮肤；然而，已经报道了胃肠道受累的病例，其结果似乎优于积液变体。梅毒是一种由梅毒螺旋体引起的性传播疾病，是严重发病率、并发症和不良后果的来源。梅毒是一个重大的公共卫生问题，因为西欧和美洲报告的病例数量和发病率正在急剧上升，包括加拿大，自 2008 年以来，该地区的病例增加了一倍多，所有性传播疾病的发病率增幅最高. 由于梅毒是一种很好的伪装并且可能表现为全身淋巴结肿大和发热，同时性淋巴瘤的诊断是一个诊断挑战。我们在此提出的案例说明了消化道内非常罕见的 EC-PEL 发生以及同时早期梅毒所带来的诊断挑战。据我们所知，这是首例报道的与早期梅毒同时发生的 EC-PEL 病例，特别是在接种部位。这一观察结果使我们提出了梅毒在这种罕见淋巴瘤的复发中起作用的假设。
案例展示
一名长期接受 HIV 感染治疗的 59 岁高加索男子于 2019 年 10 月到性传播感染 (STI) 诊所就诊，主诉直肠疼痛和发烧。他最初于 2010 年被诊断为 HIV 感染，CD4 T 细胞计数低至 60×10 6 /L，血浆 HIV 病毒载量为 151 000 拷贝/mL，并成功接受恩曲他滨、替诺福韦和拉替拉韦治疗。他后来在 2012 年被诊断出患有皮肤卡波西肉瘤 (KS) 并伴有双侧腹股沟淋巴结肿大，并于 2014 年被诊断为 HHV8 阳性但 EBV 阴性的 EC-PEL 并伴有皮肤受累。如前所述，他接受了脂质体多柔比星 (LD) 治疗 KS，并接受了四个周期的 R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、盐酸多柔比星、癌蛋白和强的松）治疗淋巴瘤。在相同的抗逆转录病毒治疗 (ART) 下，他的 CD4 T 细胞计数保持在 100×10 6 /L 以下，尽管他的淋巴瘤（2015-2017 年）复发，涉及皮肤和扁桃体，但没有淋巴结肿大，但自 10 月以来一直处于缓解状态2017 年。2019 年 6 月 29 日，他在与另一名男子进行单次肛交后 3 周出现直肠疼痛。2019 年 10 月 7 日，他因直肠疼痛恶化、里急后重、粘液分泌物、便秘交替而到蒙特利尔的一家 STI 诊所就诊伴有腹泻和发烧（38.4°C）。他还抱怨严重的全身症状，包括盗汗、体重减轻（约 9 公斤）和极度疲劳。他否认直肠有任何鲜红色血液、黑便或呕吐。手掌、足底、躯干、阴茎、肛门、口腔、脾脏、淋巴结等体格检查无异常，未发现病变或溃疡。
调查
2019年10月7日，患者进行梅毒血清学检测，采集咽喉、肛门和阴茎样本进行性筛查，包括检测沙眼衣原体和淋病奈瑟菌. 根据临床表现，他因怀疑性病性淋巴肉芽肿 (LGV) 直肠炎接受了强力霉素治疗。然而，衣原体和淋病的核酸扩增试验（NAAT）为阴性，不包括 LGV 直肠炎。梅毒检测显示高快速血浆反应素 (RPR) 滴度为 1:128，与早期梅毒感染一致。开始用青霉素治疗，随后发烧、盗汗和便秘缓解，伴随着炎症标志物水平迅速下降，如 β2 微球蛋白、C 反应蛋白 (CRP) 和 D-二聚体 (0.75 µg) /mL) (表 1 )。此外，在青霉素治疗后，RPR 滴度分别在 2019 年 12 月 19 日和 2020 年 1 月 10 日从 1:128 下降到 1:8 并进一步下降到 1:2（表 1) 然而，在LGV和梅毒治疗 10 天后进行的免疫组织化学活检未发现梅毒螺旋体。

表格1
EC-PEL复发前后患者血清学检测结果汇总
患者于 2019 年 10 月 17 日接受了直肠乙状结肠镜检查，结果显示一个 5 厘米长的直肠肿块，并对其进行了多次活检。该患者还被转诊到麦吉尔大学健康中心的血液科医生那里，在那里他接受了淋巴瘤的跟踪和治疗。全身正电子发射地形图/计算机地形图 (PET/CT) 扫描显示直肠中有强烈的 18-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 活性，左侧髂外、肝门和内乳淋巴结有高代谢活性，最符合淋巴组织增生过程.内窥镜活检的组织病理学分析显示组织碎片与大的非典型淋巴细胞的溃疡和浸润一致（图 1）。免疫组织化学显示肿瘤细胞对 HHV8、上皮膜抗原 (EMA) 和 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2) 呈阳性，对 CD45、CD3、CD20、CD79a、PAX5、BCL6、CD30、CD15 和 CD138 呈阴性。原位杂交检测 Kappa 和 λ 轻链为阴性，免疫组化 λ 轻链微弱阳性。Epstein-Barr 编码区 (EBER) 原位杂交对 EBV 呈阴性。Ki-67增殖指数非典型淋巴细胞染色95%阳性。使用 PCR 的 B 细胞受体 (BCR) 基因重排测试证实了非典型 B 细胞的克隆性。这些发现与之前对该患者已知 EC-PEL 活检的结果相似，因此与直肠淋巴瘤复发一致。他于 2020 年 1 月 10 日和 2 月 7 日接受了 LD 剂量（表 1），并在直肠乙状结肠镜检查和 PET 扫描的支持下实现了 EC-PEL 的缓解（图 2）。

图1
直肠肿块活检的组织学和免疫组织化学。中等功率 H&E 染色显示大型非典型淋巴细胞的弥漫性浸润 (A)。免疫组织化学显示肿瘤细胞对 CD45 (B) 和 CD20 (C) 呈阴性，但对 HHV8 (D) 和上皮膜抗原 (EMA) (E) 呈阳性。Ki-67 增殖指数非常高 (F)。所有放大倍数×200。HHV8，人类疱疹病毒 8。

图 2
图像显示了脂质体多柔比星输注治疗前后直肠黏膜上的肿块。

鉴别诊断
LGV直肠炎的推定诊断是基于患者最近的性病史和直肠疼痛、里急后重和发热的表现。然而，鉴于高 RPR 滴度 (1:128) 以及衣原体和淋病的 NAAT 阴性结果，诊断为梅毒性直肠炎，提示用青霉素治疗，导致症状改善和炎症标志物下降（表 1）。只有在进一步的调查中，包括 PET/CT 扫描、直肠乙状结肠镜检查和内窥镜活检的组织病理学分析，才做出同步复发 EC-PEL 的诊断，特别是在接种梅毒螺旋体的部位。除 PEL（或 EC-PEL）外的 HHV8 阳性淋巴组织增生性疾病包括 HHV8 阳性多中心 Castleman 病、HHV8 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和嗜生性淋巴组织增生性疾病。组织学上，PEL 的主要鉴别诊断是 HHV8 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，但后者通常与 HHV8 阳性多中心 Castleman 病相关，该患者从未出现过。
治疗该患者自 2010 年以来一直接受 ART 治疗，CD4 T 细胞计数持续偏低（平均 CD4 T 细胞计数为 50-100 个细胞/mL），血浆 HIV 病毒载量低于检测水平（<20 拷贝/mL）。该患者接受了 4 个周期的 R-CHOP 治疗以治疗其先前发生的淋巴瘤，并使用 LD 治疗皮肤 KS 病变并成功缓解。后来他的皮肤和扁桃体 EC-PEL 复发仅用 LD 治疗，意外缓解。应患者的要求并为避免二线化疗，因此在 2014 年至 2017 年期间对 3 次 EC-PEL 复发给予 LD。患者最长的淋巴瘤缓解期为 25 个月，从 2017 年 9 月至 2019 年 10 月，本文报道了最后一次复发。
结果和后续行动
2020 年 1 月 16 日和 2 月 5 日进行的直肠乙状结肠镜检查显示，仅在 LD 一个周期后肿瘤迅速消退（图 2）。在如上所述的临床管理和治疗中，患者表现出完全的临床和肿瘤反应，并且即使在 2020 年 10 月 27 日最近一次到诊所就诊时也没有出现症状。
讨论
在免疫抑制个体中，致癌病毒持续存在于受感染的细胞中，在那里它们更有效地转化为恶性细胞。HHV8 是一种 DNA 肿瘤病毒，可以感染内皮细胞和 B 细胞，并导致两种细胞类型的恶性转化。与其他疱疹病毒不同，很大一部分 HHV8 感染的细胞可以产生高水平的病毒编码的白细胞介素 6 (IL-6)，从而导致炎症和 B 细胞滤泡外成熟。当内皮细胞被优先感染时，KS 结果；当 B 细胞被感染时，HHV8 为 B 细胞功能障碍创造了肥沃的表观遗传环境，并建立了促淋巴瘤环境，这可能导致多中心 Castleman 病、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤或 PEL。在 HIV 感染者中，随着时间的推移，这些疾病中的两种或多种可能同时或独立发展。重要的是，HHV8 相关淋巴组织增生性疾病和 KS 的准确诊断和分类至关重要，因为它们的治疗和预后存在显着差异。
PEL 是一种伴有炎症综合征的大 B 细胞淋巴瘤，约占 HIV 相关淋巴瘤的 4%。PEL 通常表现为体腔积液，没有可识别的肿瘤块，而 EC-PEL 变体表现为非空腔肿块，最常见于淋巴结、皮肤或偶尔涉及消化道。EC-PEL 累及消化道和黏膜并不常见，仅在少数病例中报道。我们回顾了这些病例的文献，并在表 2 中总结了它们的临床病理学特征。PEL 和 EC-PEL 具有相似的形态学、免疫表型和病毒学特征。这些淋巴瘤的滤泡外发展已通过类别转换重组和体细胞超突变证明。恶性细胞的形态学可能显示出免疫母细胞、浆母细胞或间变性特征。通过免疫组织化学，它们通常显示终末分化浆细胞的突出特征，并且在肿瘤细胞中存在HHV8对于诊断是必不可少的。由于普遍缺乏 CD20、CD79a 和 CD19 等泛 B 细胞标志物的表达，这种淋巴瘤也很独特，因此可能需要 BCR 基因重排测试来确认其 B 细胞谱系和克隆性。CD45表达可能低或不存在，常表达活化标志物、浆细胞标志物和非谱系相关抗原，包括CD30、CD138和EMA，罕见T细胞相关抗原异常表达。
由于缺乏 T 细胞免疫监视，HIV 会导致 B 细胞滤泡中的持续免疫功能障碍，这反过来又会导致 EBV 潜伏期的失调。因此，由于大多数 PEL 和 EC-PEL 病例发生在 HIV 的背景下，因此超过 80% 的这些淋巴瘤与 EBV 合并感染有关也就不足为奇了。然而，偶尔会报告在肿瘤细胞中没有 EBV 合并感染的 PEL 病例，就像我们的患者一样，尽管这在生活在东地中海地区的老年非免疫功能低下的个体中最常见。尽管 ART 成功数十年且 HIV 血浆病毒载量未检测到，但该患者的稳定 CD4 T 细胞计数较低（100×10 6/L) 和低 CD4:CD8 比率 (0.4)，表明免疫重建能力降低。有趣的是，虽然 EBER 原位杂交无法在他的淋巴瘤的肿瘤细胞中证实 EBV，但复发时存在 EBV 病毒血症。
这种情况的另一个特点是梅毒传播的确切日期是已知的。事实上，据报道，该患者恰好在 2019 年 6 月 29 日与另一名男子进行了一次肛交，这是他在过去一年中唯一的一次性交。为了进一步强调这一点，2019 年 5 月还记录了 RPR 滴度为阴性。患者在蒙特利尔的 STI 诊所 4 个月后就诊，主诉与严重全身症状和炎症指标升高相关的直肠疼痛，如 CRP、铁蛋白、 D-二聚体和β2微球蛋白（表1）。病史和症状与梅毒性直肠炎一致，青霉素治疗导致症状改善，炎症标志物迅速下降。然而，发现一个 5 cm 的溃疡直肠肿块显示直肠活检证实 EC-PEL 复发。直肠梅毒的特殊同步发作和 EC-PEL 的直肠复发使我们提出了梅毒在这种罕见淋巴瘤的复发中起作用的假设。
特别是，我们推测梅毒在直肠粘膜中引起的显着炎症可能触发了 HHV8 感染的 B 细胞的激活，有利于淋巴瘤的局部发展。与 KS 一样，PEL 和 EC-PEL 的发展可能依赖于持续的促炎信号，以使 B 细胞更容易受到感染、随后的激活和增殖。此外，使用互补的体外和体内研究，肥大细胞已被确定为肿瘤微环境中促炎细胞因子的来源。与此一致，青霉素治疗也导致消化系统症状消退和炎症指标下降。炎症微环境的下降可能降低了梅毒的促肿瘤作用，并可能增加了肿瘤细胞对化疗的敏感性。在过去的几十年中，据报道，慢性炎症、感染甚至共生细菌和病毒在不同程度上与某些非霍奇金淋巴瘤的发展有关。
总之，在一名 59 岁 HIV 感染者中同时诊断早期梅毒和 EC-PEL 直肠复发对诊断提出了挑战，因为这两种情况都可能出现淋巴结病、皮肤受累和全身症状。直肠乙状结肠镜检查是识别复发性 EC-PEL 的肿瘤和病理诊断的关键。由于病毒诱导淋巴瘤的发展部分取决于患者的免疫状态，其中免疫抑制和炎症都可能起作用，我们认为梅毒诱导的炎症是该患者 EC-PEL 发展的一个因素免疫重建低。这得到了早期梅毒期间发生的“细胞因子基质”的支持。收购后，T. pallidum被树突状细胞吸收，然后将其运送到引流淋巴结，将密螺旋体抗原呈递给幼稚 B 细胞和 T 细胞。启动后，活化的 T 细胞分泌干扰素 γ，增强炎性细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子和 IL-6，在这种情况下可能引发 EC-PEL 的复发。众所周知，HHV8 和人 IL-6 都有助于将受感染的 B 细胞转化为 PEL。在全球范围内，IL-6 触发、时间关联、梅毒的解剖学共定位和复发性 EC-PEL 可能推断出梅毒在 HIV 感染期间淋巴瘤发生中的因果或促成作用。
学习点
[*]梅毒可能与淋巴瘤相似，表现为全身性淋巴结肿大并伴有全身症状。
[*]在本病例报告中，患者出现早期梅毒，同时直肠腔外原发性渗出性淋巴瘤 (EC-PEL) 复发，特别是在梅毒螺旋体接种部位。
[*]带活检的直肠乙状结肠镜检查是诊断淋巴瘤的关键。
[*]梅毒和复发性 EC-PEL 的时间关联和解剖学共定位可能推断梅毒在淋巴瘤发生中的因果或促成作用。

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