与胃肠道间质瘤相关的硬皮病模拟综合征新病例
摘要我们报告一例 54 岁男性出现非典型全身综合征，包括雷诺现象、肺纤维化和皮肤增厚。这些特征最初提示新诊断的硬皮病。然而，他表现出相同的非典型临床特征，抗核抗体为阴性，并且对各种免疫抑制疗法均无效。CT 成像显示胃肿块，后来证明是胃肠道间质瘤 (GIST)。GIST 的切除导致症状改善最小。一年后的监测成像显示转移性沉积物。随后他开始接受伊马替尼治疗，这导致在数周内纤维化变化迅速改善。虽然之前有关于副肿瘤性纤维化疾病的描述，这是 GIST 环境中对硬皮病模拟物的首次描述。它突出了这些疾病过程的发病机制中的重要潜在重叠以及酪氨酸激酶抑制剂对硬皮病样纤维化疾病的潜在功效。
背景
尽管总体上罕见，但胃肠道间质瘤 (GIST) 是胃肠道 (GI) 最常见的间充质肿瘤。它们来源于 Cajal 的间质细胞。大多数是在出于其他原因进行 CT 成像时偶然发现的。大多数 GIST 显示受体酪氨酸激酶的激活突变，包括 c-Kit (CD117) 和血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRA)。这些是重要的治疗靶点，伊马替尼获批用于治疗不可切除或晚期 GIST。系统性硬化症（硬皮病）是一种特发性纤维化疾病，其特征是各种组织中过多的胶原蛋白沉积，包括皮肤、肺、肾和胃肠道。越来越多的证据表明功能失调的成纤维细胞是该疾病过程的基础，并且人们越来越意识到这些成纤维细胞与其他细胞和炎症介质之间的复杂相互作用。这个独特的案例有助于进一步培养这种意识，并突出伊马替尼在破坏这些病理相互作用中的潜在作用。
案例展示
一名 54 岁以前健康的白人男性因 3 个月的雷诺现象影响手脚而被转诊到我们的风湿病诊所。他还描述了影响手部小关节的关节痛，以及干咳和疲劳。在他的症状出现之前，系统审查表明他患有流感样疾病。他还患有长期面部皮疹，他报告说这种皮疹间歇性出现，并且对局部类固醇有反应。他没有重要的病史或手术史，也没有服用常规或非处方药。他的母亲患有哮喘和甲状腺功能减退症。他的姐姐也患有甲状腺功能减退症，而他的兄弟在 45 岁时被诊断出患有甲状腺癌。他是一名前吸烟者，有 20 包年的历史，他每周喝 14 个单位的酒精。他否认任何静脉注射毒品。体检时，他的生命体征在正常范围内。雷诺氏的三相颜色变化在手中被注意到。手指和手背也有“浮肿”，但没有明确的硬指。没有局部压痛、指状溃疡或滑膜炎。除了握力下降外，没有局部弱点。心肺、腹部、神经和甲状腺检查均无异常。
调查
他的血液中肌酸激酶升高（429 U/L；参考范围：39–308 U/L）和 IgA 副蛋白带显着。尿液 Bence-Jones 蛋白呈阴性，骨骼检查未发现溶解性病变。骨髓环钻活检也无异常，显示 5% 的浆细胞。上肢和下肢的脊髓电图显示没有肌病改变或去神经支配的证据。全血细胞计数、肾脏和肝脏特征、C 反应蛋白（3.8 毫克/升；参考范围：0-5 毫克/升）、红细胞沉降率（5 毫米/小时；参考范围：1-12 毫米/小时）、C3 /C4 水平、冷球蛋白、抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)、类风湿因子、抗 CCP、抗组织转谷氨酰胺酶抗体、扩展肌炎组和结缔组织筛查（抗核抗体 (ANA)、抗 Scl-70、抗着丝粒、抗DsDNA、抗RNP、抗SM、抗RO和抗La)均在正常范围内。诊断性甲襞毛细血管镜检查未显示弯曲、毛细血管脱落或新血管生成的证据。他的慢性咳嗽提示肺功能测试 (PFT)，这与限制模式一致（用力肺活量 (FVC) 预测值 122%，1 秒内用力呼气量 (FEV 1)/FVC 预测值 77% 和肺扩散能力一氧化碳 (DLCO) 预计为 68%。CT 胸部显示多个轻度扩大的纵隔和腋窝淋巴结，被认为可能是反应性的。双肺底部也有非常软的气腔病变和早期双侧下叶细支气管扩张。
鉴别诊断他的初步诊断尚不清楚，但最符合与肌炎、雷诺综合征和轻度间质性肺病 (ILD) 相关的未分化结缔组织疾病。这张临床照片表明可能是 ANA 阴性系统性硬化症或类似情况。在接下来的 3 个月里，他越来越频繁地出现雷诺氏症，这些发作对硝苯地平无效。他还报告说，在 6 个月内咳嗽恶化、新发热症和体重意外减轻 23 磅。他手上的皮肤也明显变厚了。它在临床上与改良的 Rodnan 皮肤评分 (mRSS) 为 3（严重厚度）一致。这是硬皮病皮肤病严重程度的标准化结果测量。有趣的是，这种增厚影响了手和手指的背侧，但不影响近端指间关节远端的皮肤，这与真正的硬指症不同。反复输注伊洛前列素、硫唑嘌呤、霉酚酸、泼尼松龙和西地那非的试验均导致症状持续改善最小。CT 胸部、腹部和骨盆 (TAP) 显示胃底增厚并伴有钙化（图 1）。他的纵隔和腋窝淋巴结的大小也有间隔增加，并且有 ILD 恶化的证据（图 2）。右侧腋窝淋巴结切除活检显示反应性特征，未见非典型淋巴细胞。支气管肺泡灌洗无异常。胃底肿块的胃镜活检显示形态学和免疫组织化学，这与 GIST 一致，表明他的非典型炎症性疾病可能是一种副肿瘤现象。
图1
腹部 CT 显示胃底区域有肿块样增厚伴钙化灶（箭头）。
图 2
胸部 CT 显示双侧下叶磨玻璃密度变化增加，间质增厚，提示间质性肺疾病恶化。
治疗
随后，他接受了腹腔镜胃部分切除术。组织病理学发现与 pT2 阶段的 1 级 GIST 一致（图 3）。肿块突破浆膜表面，但边界清楚，手术切缘清晰。
图 3
在腹腔镜胃部分切除术中取出的胃肿块的组织病理学标本。可以看到呈束状排列的温和梭形细胞群。有丝分裂不突出。免疫组化显示 CD117 和 DOG1 呈强弥漫性染色，而 SMA 和 S100 呈阴性。这些特征与低级别胃肠道间质瘤一致。
四个星期后，他的体重稳定下来；然而，尽管在术后继续使用麦考酚酸和泼尼松龙，但他报告说雷诺氏耀斑更为频繁。他的手也仍然肿胀和变厚，但没有发现手指溃疡。他有持续的肌病和干咳，劳力性呼吸困难加重。他还发生了一次急性发作的显微镜下证实的影响右膝的假性痛风。膝关节的放射影像学检查结果一致，显示软骨钙质沉着症的证据。胃切除术后 10 个月重复 CT TAP 显示没有 GIST 复发，但肺底部持续存在磨玻璃样混浊。重复 PFT 显示间质疾病恶化（DLCO 预测为 50%，FEV 1 /FVC 正常）。右心导管术未显示肺动脉高压的证据。一年后，监测 CT TAP 高度关注以弥漫性腹膜疾病形式出现的 GIST 复发（图 4）。诊断性腹腔镜活检证实转移性 GIST 复发。组织学上未见有丝分裂，表明进一步转移扩散的风险较低。患者接受伊马替尼 100 mg 每日一次联合泼尼松龙 10 mg 每日一次进行药物治疗。他报告说，在 1 个月内，他的雷诺氏发作和呼吸困难有了显着改善。手部检查显示 mRSS 从 3 级到 1 级皮肤增厚有所改善（图 5）。
图 4
腹部和骨盆 CT 显示左上腹（A）有一个新的软组织结节，肝脏（B，C）和脾脏（D）表面有多个微小散在的沉积物。
图 5
图像显示开始伊马替尼治疗 1 个月后患者的手部。与之前无法将皮肤夹成褶皱时（3 级 mRSS）相比，显示了轻度皮肤厚度（1 级修改的 Rodnan 皮肤评分 (mRSS)）。
结果和后续行动
3 个月后重复 CT TAP 令人放心（图 6）。尽管对伊马替尼有积极反应，但他有严重的耐受性问题。他报告反复发作的高烧、恶心和不适。当伊马替尼被舒尼替尼替代时，这些情况仍然存在。进行治疗时，他的纤维化症状再次出现；因此，试验了较低剂量的伊马替尼（100 mg，每天一次，每周一次/每周一次）和泼尼松龙 50 mg，每天一次。伴随大剂量类固醇，他在服用伊马替尼的同时，临床再次得到改善，并且副作用可控。他经常接受我们的风湿病学服务，目的是在耐受的情况下逐渐减少他的每日泼尼松龙剂量。
图 6
CT 图像显示肝沉积物大小的间隔减小（A，B）。也没有证据表明新的或扩大的腹膜疾病和脾脏沉积物没有变化（C）。
讨论
我们提出了一个有趣的硬皮病模拟综合征病例，这似乎是与 GIST 相关的一种副肿瘤现象。虽然存在纤维化皮肤变化，但根据 2013 年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟 (ACR/EULAR) 系统性硬化症分类标准，这些未明确诊断为硬皮病，因为纤维化皮肤变化没有延伸至手指远端，ANA 阴性。
该患者仅对伊马替尼治疗有显着的临床反应，对血管扩张剂或免疫抑制治疗反应最小。根据欧洲肿瘤内科学会最新的 GIST 管理指南，酪氨酸激酶抑制剂是转移性或不可切除 GIST 的标准治疗方法。推荐剂量为每天 400 毫克或每天 800 毫克，具体取决于潜在的突变。由于耐受性问题，我们的患者接受了低剂量伊马替尼（每天一次口服 100 mg，每周一次/每周一次）联合 50 mg 泼尼松龙每天一次的治疗。这些指南还建议对局部可切除的 GIST 进行完整的手术切除。对于高危患者，推荐使用伊马替尼辅助治疗 3 年。我们的患者最初切除了一个低风险的肿瘤（复发风险<2%），因此没有接受辅助治疗。
据我们所知，这是文献中首次报道的 GIST 相关硬皮病样综合征病例，使其成为一个独特而有价值的病例。已报告了与 GIST 相关的罕见副肿瘤综合征病例：低血糖、例斑秃和高钙血症。 Samimi等人描述了一个与 GIST 相关的皮肌炎病例。与我们的病例相似，他们的患者经活检证实为 GIST，c-Kit 呈阳性。有趣的是，他们的患者对伊马替尼的反应很小，突出了 GIST 的异质性。
一个有趣的假设来解释观察到的 GIST 的时间聚集和在这种情况下看到的纤维化障碍是驱动这两个过程的细胞因子可能的共性。血小板衍生生长因子 (PDGF) 是一种经过充分研究的细胞因子，在各种系统和细胞过程中具有重要作用。这包括在早期发育、血管生成和造血中的突出作用。然而，异常的 PDGF 信号传导与癌症、纤维化疾病和血管疾病等疾病过程有关。这被认为是由于 PDGF 在成纤维细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞之间的自分泌/旁分泌信号传导中的关键作用。大多数 (95%) GIST 显示酪氨酸激酶如 c-Kit 或 PDGFRA 的激活突变。PDGFRA 突变在胃 GIST 中特别常见，被认为是促进肿瘤细胞增殖和抗凋亡的核心。虽然硬皮病的确切发病机制仍然知之甚少，但越来越多的证据表明，活化的成纤维细胞群体是该疾病中纤维化变化的核心。
这些成纤维细胞被认为通过多种介质与平滑肌、内皮细胞和免疫细胞进行交流，包括白细胞介素 (IL)-4、IL-6、转化生长因子-β 和 PDGF。促成这种复杂相互作用的因素以及这些介质的相对重要性仍不清楚。有趣的是，培养的硬皮病成纤维细胞已在体内显示出上调的 PDGF 信号传导，抑制该信号传导导致正常成纤维细胞表型的恢复。这表明 PDGF 在促进和维持硬皮病成纤维细胞中的关键作用。
伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可拮抗酪氨酸激酶，如 c-Kit、PDGFRA、Bcr-Abl 和 c-Abl。这一行动解释了其治疗转移性 GIST 的功效。由于人们对 PDGF 信号传导在其发病机制中的重要作用有了更多的认识，人们对伊马替尼在硬皮病中的潜在疗效感到非常兴奋。伊马替尼治疗我们患者的全身综合征的有效性证明了这一点。早期的体内研究很有希望；然而，迄今为止已经完成的少数临床试验产生了不同的结果，其中一项试验由于安全问题而提前终止。这凸显了对标记物进行分类的进一步实证工作的必要性，这些标记物可以识别可能从伊马替尼治疗中获益最多的患者，同时将副作用降至最低。
患者视角
圣诞节前夕，当有人问我的手怎么了时，我和家人在妈妈家。当我看着它们时，它们是巨大的。那是开始。在接下来的几天里，他们变得更糟了。我的全科医生将我转介给风湿病专家。他做了所有必要的血液检查，但没有得到任何答案。我一天比一天更糟，以至于我无法打开一盒牛奶或做任何灵活的任务，比如捡硬币。这持续了一段时间，因为血液没有告诉我们任何事情。最终，我服用了高剂量的类固醇并得到了很大的缓解。随着时间的推移，我的脚和呼吸也受到了影响。我也出现了皮疹，主要出现在我的脸上，但也出现在我的身上。我们尝试了几种不同的药物都无济于事。2017 年，我们发现了胃肠道间质瘤 (GIST)。这已被删除，但不幸的是，GIST 后来又回来了。推荐给我伊马替尼。在最初的问题出现后，我目前仍在处理这个问题，出现高温峰值。我手上的皮肤松弛了，这让我可以做一些事情，比如使用油漆刷。我希望事情会继续改善。
学习点
[*]胃肠道间质瘤 (GIST) 是一种异质性肿瘤，可能与硬皮病样纤维化疾病有关。
[*]血小板衍生生长因子在 GIST 和硬皮病的发病机制中起重要作用。
[*]伊马替尼有可能成为硬皮病和硬皮病模拟综合征患者的治疗选择。
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