肺活检诊断为罕见的浆母细胞性骨髓瘤病例
摘要浆母细胞性骨髓瘤是一种罕见的多发性骨髓瘤变体，其特征在于产生单克隆免疫球蛋白的浆细胞的单个克隆的肿瘤性增殖。一名 60 岁男性因胸痛、背痛、腿部无力和麻木 6 周而到医院就诊。影像学显示左侧肺小叶肿块 75 mm，伴胸壁侵犯、转移性骨和软组织沉积以及 T5 水平脊髓受压。疑似转移性肺癌的肺活检出人意料地显示了浆母细胞骨髓瘤的特征。蛋白质电泳显示 2 g/L 的 IgG λ 副蛋白血症和 λ 轻链增加，κ/λ 比降低至 0.01。骨髓活检未显示疾病浸润的证据。患者接受了脊柱放疗；对三线化疗有反应并接受自体干细胞移植。该病例增加了肺肿块的罕见原因，并且是肺活检诊断为浆母细胞骨髓瘤的首例报告病例。
背景
多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性增殖，主要影响骨髓，通常表现为贫血、高钙血症、肾功能不全、骨骼和骨骼受累。它是第二常见的血液系统恶性肿瘤，中位发病年龄约为 70 岁。以男性为主，40岁以下少见。世界上年龄调整后的年发病率为每 10 万人 2.1 例，在男性和非洲黑人中更为常见，但在亚洲人中较少见。
浆细胞肿瘤占所有恶性肿瘤的 1%，约 13% 的血液系统恶性肿瘤可归因于多发性骨髓瘤。浆细胞瘤性克隆增殖可表现为单个病灶（孤立性浆细胞瘤）或多个病灶（多发性骨髓瘤）。孤立性髓外浆细胞瘤 (SEP) 描述了软组织起源的实体浆细胞肿瘤，而不是孤立的骨浆细胞瘤。
髓外孤立性浆细胞瘤最常见的部位包括上呼吸道、消化道、淋巴系统和头颈部区域。无论病程长短，骨髓瘤患者在疾病期间都可能出现髓外浆细胞瘤，它通常代表晚期疾病。对于新诊断的骨髓瘤患者来说，髓外浆细胞瘤是一种不寻常的表现形式，但在这些不幸的病例中，这种疾病通常很广泛，预后很差。偶发肺结节的原因可分为良性或恶性。恶性结节的常见原因包括原发性肺癌、肺转移瘤和类癌瘤。良性肺结节可由感染性肉芽肿和良性肿瘤（如肺错构瘤）引起。不太常见的原因包括血管和炎症性病变以及血液系统恶性肿瘤。在本报告中，我们描述了一个罕见的浆母细胞骨髓瘤病例，表现为肺肿块并通过肺活检诊断。患者继续接受化疗和自体干细胞移植，效果良好。
案例展示
一名 60 岁男性于 2019 年 1 月 23 日就诊，有胸痛、背痛、腹胀、腿部无力和麻木病史。胸痛于 6 周前开始，剧烈且多在左侧，呼吸时加重。疼痛一直存在，并且在躺下时经常变得更糟。他报告说走路时背痛加重，入院前服用止痛药约 6 周，并抱怨便秘。此外，他的下肢无力和麻木，提示脊髓受压。他没有吸烟史，只是偶尔喝酒。他没有病史，也没有服用任何常规药物。一般体格检查正常。没有杵状指或可触及的淋巴结肿大。心血管和呼吸系统检查基本正常。他的腹部膨胀，但没有明显的肝肿大。下肢检查显示腿部无力。
调查
入院时患者血细胞计数正常：血红蛋白138 g/L，白细胞计数5.14×10 9 /L，分类正常，血小板256×10 9 /L。化学正常，没有肾衰竭或高钙血症的证据。他脊柱的对比 MRI 扫描显示骨骼转移性疾病的广泛特征。胸椎旁间隙至少有 3 个大的软组织沉积物，最大的在左侧，位于 T2/T3 水平。可见 T4/T5 水平的椎间沉积物导致相邻胸髓的显着受压。当时的常规胸部 X 光片显示左上叶肿块，怀疑可能是肺部肿瘤（图 1）。进行了对比 CT 扫描，显示一个大的小叶肿块侵犯胸壁，特别是累及左侧第三肋，最大直径达 75 毫米，邻近胸壁肌肉侵犯（图 2）。注意到轻度至中度左侧胸腔积液。还看到了腰椎和骨盆骨转移外观的 CT 证据。
图1
胸部 X 光片显示左心尖部混浊。PA，后前部。
图 2
CT 扫描显示左上叶肿块和左基底胸腔积液。
鉴别诊断
怀疑肺癌，组织了肺活检，显示浆母细胞骨髓瘤的特征。活检显示有一些多核形式的非典型浆细胞样细胞片浸润。还看到了骨骼肌。没有肺实质。免疫组织化学染色表明该群体对 CD138 和 MUM1 呈阳性，对 CD56 呈弱阳性。TTF1、p63、S100、AE1/AE3、CD3、CD20 和 CD79a 均为阴性。Ki67 非常高（90%）。在国王学院医院参考实验室进行的进一步免疫染色显示，CD38 呈强阳性，在免疫染色和 ISH 上可见 lambda 轻链限制。Cyclin d1、CD45、pancytokeratin 和 kappa 均为阴性。Epstein-Barr 病毒编码的小核 RNA 是阴性的。
根据肺活检的结果，进行了骨髓瘤筛查和骨髓抽吸和环钻。免疫球蛋白研究显示 IgA 水平略低，为 0.62 g/L，而 IgM 水平正常。蛋白质电泳表明存在 2 g/L 由 IgG λ 副蛋白和 λ 轻链组成的副蛋白。轻链研究显示正常的游离 kappa 浓度为 6.12 mg/L，游离 lambda 浓度升高为 1178.1。他的 kappa/lambda 比率降低到 0.01。骨髓抽吸物、环钻和免疫表型显示没有骨髓瘤浸润的证据。常规病毒血清学检测为乙型肝炎、丙型肝炎和 HIV 1/2 阴性。
治疗
患者接受了脊柱放疗，并开始使用硼替佐米（Velcade）、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松龙（VCAP）进行化疗。重复 CT 扫描显示先前脊柱病变的大小减小。他的治疗因类固醇诱发的糖尿病而变得复杂，他开始使用胰岛素治疗，并由伊斯特本地区医院的糖尿病团队定期监测。他还患有输尿管结石，保守治疗。他总共接受了七个周期的 VCAP 化疗，但反应被认为是部分的，重复 CT 显示有几处病理性骨折和疾病进展的证据。这包括导致眼球突出和复视的左眼眶根部病变，为此他接受了眼眶放疗。他还需要对他的胸椎进行进一步的放射治疗。由于有疾病进展的证据，决定开始对他进行二线化疗。国王学院医院的骨髓瘤小组进一步评估了他是否可以进行自体干细胞治疗。他于 2019 年 9 月 10 日在伊斯特本当地医院入院，接受第一周期达雷妥尤单抗、万珂和地塞米松化疗。但因病情进展不佳和病情进展，转为三线治疗。他于2019年11月12日接受地塞米松、沙利度胺、顺铂、阿霉素、环磷酰胺和依托泊苷（DT-PACE）化疗。他于 2019 年 12 月 10 日接受了第二周期的 DT-PACE 化疗，重复 CT 扫描显示反应良好。由于对 DT-PACE 化疗反应良好，他于 2020 年 1 月 29 日在国王学院医院接受了自体干细胞移植。他在第 12 天成功植入了中性粒细胞。移植后，他出现了严重的粘膜炎和发热性中性粒细胞减少症。他还发生了浅静脉血栓形成，涉及被移除的外周插入的中央导管线周围的肱静脉。
结果和后续行动
在他进行干细胞移植后，于 2020 年 5 月上旬进行了后续 CT 扫描。这表明在他先前确定的疾病部位对治疗的持续良好反应，注意到左侧第四肋骨前端的愈合。先前提到的椎旁软组织进一步减少，现在在主动脉分叉上方的主动脉腔区仅残留少量软组织。他目前状况良好，并定期在血液科门诊进行随访。
讨论
浆母细胞是最不成熟的浆细胞形式，占多发性骨髓瘤病例的 5%–15%。已确定具有浆母细胞形态的浆细胞是存活率低的独立预测因子。此外，浆母细胞形态是复发或原发性难治性骨髓瘤自体干细胞移植后存活率低的有力独立预测因子。因此，早期诊断浆母细胞性骨髓瘤是多发性骨髓瘤最具侵袭性的亚型，对于优化患者管理是必要的。原发性髓外浆细胞瘤可通过缺乏骨髓受累和血清或尿液中的单克隆蛋白来与继发性疾病区分开来。相反，继发性髓外浆细胞瘤仅存在于原发性浆细胞肿瘤（如多发性骨髓瘤）的情况下。骨髓检查是诊断过程的重要组成部分，因为它有助于区分原发性髓外浆细胞瘤和髓外扩散的多发性骨髓瘤病例。在我们的病例中，骨髓穿刺、环钻和免疫表型显示没有骨髓瘤浸润的证据。因此，这是一例原发性髓外浆母细胞骨髓瘤。在髓外浆细胞瘤病例中，将脊柱侵犯作为骨髓瘤的第一个诊断是罕见的。这与多发性骨髓瘤形成对比，多发性骨髓瘤扩散到脊髓并不少见。在文献中描述的极少数病例中，胸椎是最常见的受累部位，所采用的治疗方案取决于病变的大小及其对脊柱的影响。文献中描述了表现为肺肿块的髓外浆细胞瘤。诊断是在 CT 引导下经皮抽吸肿块，血清免疫固定显示 IgG λ 单克隆丙种球蛋白病。该病例中的患者没有多发性骨髓瘤和骨髓病史，骨骼检查未发现骨髓瘤（图 3）。
图 3
六周监测 CT 扫描，两个周期的 VCAP 化疗后，显示左上叶肿块大小的显着间隔改善。VCAP、万珂、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松龙。
累及椎旁软组织的髓外浆细胞瘤并不少见，但眼眶中的 SEP 是一种罕见的表现，科学文献中仅记录了少数病例。在我们的案例中，患者有眼球突出和视力模糊。这需要通过放射治疗进行积极的管理以避免视力丧失。该患者作为晚期骨髓瘤病例进行治疗，诱导化疗后进行干细胞移植。鉴于脊柱受累，他还接受了脊柱放射治疗。据我们所知，这是首例通过肺活检确诊的浆母细胞性骨髓瘤。总之，这个不寻常的病例增加了肺部肿块的罕见原因，它增加了罕见的浆母细胞骨髓瘤病例队列，表现为脊髓受压并累及眼眶。
学习点
[*]浆母细胞性骨髓瘤是一种侵袭性骨髓瘤亚型，早期诊断对患者的治疗至关重要。
[*]肺肿块的浆母细胞性骨髓瘤及其肺活检诊断是前所未有的发现。此外，脊髓压迫和眼眶肿块是浆母细胞性骨髓瘤的罕见表现。
[*]该病例增加了肺肿块的罕见原因，其具有广泛的差异。
[*]髓外骨髓瘤可以以多种方式出现。它可能是原发性浆母细胞性骨髓瘤的病例，也可能反映了多发性骨髓瘤的进展。
[*]标准化疗和自体干细胞移植在患者的治疗中发挥着重要作用。尽管如此，浆母细胞亚型与较差的结果相关，即使在最初对治疗有反应的患者中也是如此。
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