转移性尿路上皮癌患者对放疗和纳武利尤单抗联合治疗的...
转移性尿路上皮癌患者对放疗和纳武利尤单抗联合治疗的罕见且完全反应摘要
根据目前的认识，放射治疗可以通过辐射诱导释放肿瘤相关抗原来增强癌症免疫治疗的有效性。在这里，我们介绍了一个转移性尿路上皮癌病例，该病例接受了纳武利尤单抗和姑息性放疗，治疗阴道残留肿瘤和大的转移性内脏淋巴结。该治疗在所有转移灶和大的髂旁肿瘤块中暂时产生了快速且几乎完全的反应。后续继续。所呈现的案例表明，放射疗法和免疫疗法的联合治疗可以为患有尿路上皮癌的患者带来特殊的反应。
背景
膀胱癌 (BC) 是全球第 10 位最常见的癌症，2020 年新增病例超过 570 000 例，死亡病例超过 158 000 例。铂类化疗是晚期或转移性尿路上皮癌 (UC) 的一线治疗方案，使用吉西他滨/顺铂 (GC) 的总体反应率为 49%。然而，由于包括肾功能和心脏功能障碍在内的众多合并症，大约一半被诊断患有 BC 的患者不符合铂类化疗的条件。在引入免疫检查点抑制剂治疗 BC 之前，铂类不合格患者或铂类后进展患者的治疗选择很少。目前，四种免疫检查点抑制剂已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。
免疫检查点的分子基础在于跨膜检查点蛋白，如程序性细胞死亡1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）。肿瘤细胞上的 PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 受体结合导致 T 细胞衰竭和 T 细胞介导的抗肿瘤免疫异常失活。针对癌症免疫疗法的检查点依赖于阻断 PD-1 和 PD-L1 之间相互作用的单克隆抗体，从而重振抗肿瘤免疫。Nivolumab (OPDIVO) 是一种人 IgG4 抗体，它通过与 PD-1 结合来恢复 T 细胞的抗肿瘤活性。在 CheckMate 275 多中心、单臂、2 期试验后，FDA 和欧洲药品管理局（EMA）批准 Nivolumab 用于转移性 UC 铂类化疗后的二线治疗。据报道，在一个亚组中，中位总生存期为 5.95 个月，其中 <1% 的肿瘤细胞表达 PD-L1，而在表达≥1% 的亚组中，中位总生存期为 11.3 个月（使用 Dako PD-L1 免疫组织化学 28-8 pharmDx 试剂盒）。总体治疗人群的中位总生存期为 8.74 个月，超过了单药化疗观察到的 6.98 个月的汇总中位总生存期。
放射治疗导致肿瘤细胞死亡以及随后释放细胞因子和其他肿瘤相关新抗原。抗原呈递细胞，如树突状细胞 (DC)，将新抗原加工成肽，并将它们与主要的组织相容性 II 类分子复合地展示在其细胞表面上。DC介导的抗原呈递给细胞毒性T细胞导致T细胞启动和随后激活T细胞依赖性肿瘤消除机制。目前的理解是，癌症免疫疗法可以通过抑制 PD-L1 介导的 T 细胞失活来进一步增强这种效果。
据报道，晚期 UC 患者对安排在放疗后不久或同时进行的免疫治疗产生深度和持久的反应。Magalhães 及其同事在 2021 年报告了一例不可切除的寡转移性 UC，该病例接受了总剂量为 56 Gy 的骨盆病灶放疗，使病灶稳定在 50×31 mm 大小。由于肾功能不全，该患者被认为不适合化疗，因此于 2018 年 4 月开始使用 atezolizumab 作为一线治疗。四个周期的治疗后，CT 扫描显示完全缓解。后来由于肾功能受损而终止治疗，但完全反应维持了数年。在乳房、胸壁和主动脉旁淋巴结转移的 UC 患者中也观察到对联合治疗的良好反应。
患者在 GC 后接受了 pembrolizumab 作为二线治疗，同时接受立体定向放射治疗，总剂量为 30 Gy，分三个部分对乳房和胸壁转移瘤进行治疗。有趣的是，放疗和四个周期的 pembrolizumab 的组合导致所有疾病部位的完全反应。在这里，我们介绍了一名患有广泛转移性 UC 的女性病例，她在 GC 治疗失败后接受了纳武利尤单抗和姑息性放射治疗，以治疗阴道内的残留肿瘤和大的转移性内脏淋巴结。CT 成像显示对治疗的完全反应，放射学检查结果与良好的症状缓解一致。不再需要阿片类药物，患者能够重返工作岗位，并通过远足和其他户外活动恢复她原来的生活方式。
案例展示
4年前的春天，一位50多岁的不吸烟妇女因肉眼血尿和腰痛来到急诊室。患者接受了 CT 成像检查，发现膀胱中存在推定的肿瘤和双侧肾积水。经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），左侧输尿管支架置入术。由于无法识别输尿管口，因此在右肾上进行了肾造口术。肿瘤的病理学评估显示为高度肌肉浸润性 UC。由于肾小球滤过率下降，患者接受了减少新辅助剂量的 GC。第 1、8、15 天吉西他滨 1000 mg/m 2（剂量减少 30%）和顺铂 70 mg/m 2第 2 天（剂量减少 30%）每 4 周给药一次，持续三个完整周期。机器人辅助腹腔镜膀胱切除术，扩大盆腔淋巴结切除术，切除子宫、卵巢和阴道顶部，与 Bricker 回肠导管分流术一起进行。次年年初，我们观察到肺部有新的转移灶和一个与阴道接触的大残留肿瘤。在第 1、8、15 天用吉西他滨 1000 mg/m 2（剂量减少 30%–40%）和顺铂 70 mg/m 2重新开始 GC给药（剂量减少 30%–35%）每 4 周第 2 天，共三个周期。由于症状性疾病进展，第三个周期在第 2 天停止。肿瘤继续通过阴道壁生长并导致阴道出血。因此，患者对阴道肿瘤接受了 30 Gy 的姑息性放疗，出血停止。六个月后，开始使用固定剂量 240 mg 每 2 周一次的 nivolumab，随后按照批准的给药方案 240 mg 每 2 周一次或 480 mg 每 4 周一次给药。治疗开始后 6 个月进行 CT 扫描，结果显示肺部转移灶以及与阴道接触的残留肿瘤对治疗反应良好。然而，无论免疫肿瘤学 (IO) 治疗如何，右侧髂静脉旁边的淋巴结中的额外转移已显着增长 (7.7×6.2 cm)。这导致腹股沟区域和下肢疼痛加剧。明年年初，患者在正在进行的纳武利尤单抗治疗的同时接受了12 Gy对髂旁转移的姑息性放疗。有关治疗方案和患者病史的示意图，请参阅图 1A。
图1
(A) 患者病史的时间线。时间线由合著者 (JJ) 创建，(B) 患者的 CT 扫描图像（骨盆低水平的横切面）。左侧，患者在初步诊断后 1 年和 6 个月的状态，大的髂旁转移肿块用蓝色箭头表示。右图为初诊后1年9个月的状态，经12Gy姑息性放疗，肿块消失。作者有权使用这些图像。图像布局由共同作者 (AH) 创建。GC，吉西他滨/顺铂化疗；RARC，机器人辅助腹腔镜根治性膀胱切除术；TURBT，经尿道膀胱肿瘤切除术。
结果和后续行动
第二次姑息性放疗三个月后，我们在 CT 扫描中观察到对治疗的完全反应（图 1B，右）。几乎整个肿瘤块都消失了，患者的整体状况明显好转。在3个月后进行的CT扫描中，暂时保持完全反应，止痛药的需求已经结束。此外，患者的身体状况得到了显着改善，使她能够恢复到疾病前的锻炼计划并回到原来的工作岗位。在完全缓解 9 个月后，停止了 nivolumab 治疗。我们建议通过结合 PD-1 靶向抗体治疗和放射治疗来实现异常反应。为了进一步了解肿瘤的临床行为并考虑观察到的优异反应背后的机制，我们对原发性肿瘤样本进行了回顾性免疫组织化学分析。PD-1 的表达用单克隆小鼠抗人 PD-1 克隆 NAT105（Abcam，Cambridge，UK）和 PD-L1 用单克隆兔抗人 PD-L1 克隆 E1L3N（Cell Signaling Technology，丹弗斯，马萨诸塞州）评估， 美国）。有趣的是，在从膀胱切除的原发肿瘤中检测到 PD-1 和 PD-L1 蛋白表达（图 2)，表明癌症相关的免疫逃避机制在原发性肿瘤中被激活。尽管仅关注原发性肿瘤，但这些结果与先前的研究结果一致，其中 PD-L1 在膀胱肿瘤中的强表达已被证明与对免疫检查点抑制剂和放射治疗组合的良好反应呈正相关。
图 2
膀胱原发肿瘤的组织学分析。福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织用 HE 染色。用抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗体进行免疫组织化学染色。指示区域的插图显示在右侧面板中。使用 ManualWSI 全玻片扫描仪（Microvisioneer，Esslingen am Neckar，Germany）以 40 倍放大率获得图像。比例尺 50 µm。执行成像并由合著者 (JJ) 生成图像布局。PD-1，程序性细胞死亡 1；PD-L1，程序性死亡配体 1。
去年年初，观察到新的主动脉旁淋巴结转移，考虑到对先前治疗的良好和持久的反应，重新开始使用纳武利尤单抗。由于发现主动脉旁淋巴结转移减少，纳武利尤单抗再治疗导致部分缓解。在随后的 CT 扫描中，在双肺中检测到轻度症状的支气管周围实变。放射学发现主要适合 2 级（不良事件的常用术语标准，CTCAE，分级量表）IO 肺炎。由于观察结果，停止了纳武利尤单抗治疗，患者口服强的松龙 1 mg/kg。到去年年底，支气管周围实变明显减少，患者报告没有肺部相关症状。
讨论
可变顺铂组合是转移性或不可手术 UC 一线治疗的黄金标准。然而，治疗策略提出了相当大的挑战，因为大约 40% 的患者由于体能状态不佳、肾功能下降和铂相关的严重不良反应而无法接受治疗。今天，几种免疫检查点 PD-1/PD-L1 抑制剂（atezolizumab、avelumab、nivolumab 和 pembrolizumab）已被证明可有效治疗局部晚期或转移性 UC。从使用的抗体来看，atezolizumab 和 pembrolizumab 是顺铂不适合 PD-L1 阳性患者的替代一线治疗选择。在欧洲 EMA 接受铂类治疗后，Nivolumab 被用于二线治疗。接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中约有 20% 会对治疗产生反应。有几项研究表明，照射可以提高 BC 省免疫疗法的有效性。目前，有几项正在进行的 II 期和 III 期研究试图通过将化学疗法或放射疗法与基于免疫肿瘤学的治疗相结合来提高治疗反应率。
联合免疫疗法和放射疗法被认为通过放射疗法诱导释放循环肿瘤新抗原来增强癌症治疗反应，从而导致更有效地激活肿瘤特异性细胞毒性 T 细胞，这些细胞也能够在远处的肿瘤部位引发其作用。以前的研究和病例报告表明，放射治疗和免疫治疗的结合在某些情况下也可以在放射靶部位之外产生强烈而普遍的异位样治疗反应。在这里，我们报告了一个病例，其中一名患有侵袭性转移性 UC 的患者在免疫肿瘤治疗和姑息性放疗后达到了完全缓解。我们发现 PD-L1 是一种抑制性检查点蛋白，在原发性肿瘤中高度表达。
以前的研究假设免疫疗法也可能增强化疗的有效性。在 IMvigor130 试验中，他们比较了 atezolizumab 与化疗与化疗与单用 atezolizumab。 KEYNOTE 361 比较了派姆单抗与派姆单抗加化疗与化疗。在第三项研究 (DANUBE) 中，Powles 及其同事比较了细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 抑制剂 tremelimumab 和 durvalumab 与化疗与 durvalumab 的组合。不幸的是，这三项大型 III 期研究的结果未能显示将 IO 治疗与铂类化疗相结合优于仅化疗的总体生存益处。因此，现代免疫疗法是对癌症治疗的重要补充，但至少到目前为止，它们还不能完全替代转移性 UC 中的化学疗法。
目前，完全或长期部分反应后的最佳治疗顺序尚不清楚。研究免疫检查点抑制剂治疗转移性 UC 的初步研究旨在继续治疗，直至检测到进展或严重不良反应，或长达 24 个月。目前正在进行的几项研究旨在确定停止治疗的最佳时间。在一项回顾性研究中，一旦停止使用纳武单抗进行免疫治疗，对非小细胞肺癌进行再治疗似乎是有益的。在对免疫治疗产生强烈的完全反应后，如果在随访期间观察到疾病进展的迹象，治疗通常会暂停并重新开始。在本例中，纳武利尤单抗再治疗获得了新的持久反应，这表明在治疗 UC 患者时，重新开始治疗也可能是有益的。我们的案例是转移性 UC 的表现，在大转移灶中对放射治疗和免疫治疗的组合有特殊反应。我们的患者在癌症复发后也受益于纳武利尤单抗的再治疗。连同正在进行的临床试验，该病例提供了证据，表明联合治疗策略即使对转移性和铂类预处理的 UC 患者也是有益的。
患者视角
根据作者对患者的介绍，从芬兰语翻译成英语。“化疗的时间充满挑战。输液时间长，身体反应持续数日，出现各种不良反应。在免疫治疗期间，输液时间大大缩短，我体验到治疗比化疗更温和。治疗后几天我只感到轻微的疲倦，这有助于恢复正常的日常生活。最不愉快的症状局限于口腔黏膜。就我个人而言，最重要的当然是治疗对我有帮助。但是，我认为这个病例报告也非常重要，因为如果它可以帮助甚至一个患者接受这种治疗并产生良好的反应，那一切都是值得的。”
学习点
[*]在肌肉浸润性膀胱癌患者基于顺铂的化疗失败后，免疫疗法是一种可行的治疗选择。
[*]放疗增强了免疫检查点抑制剂在转移性膀胱癌中的有效性。
[*]一旦停止治疗，一部分尿路上皮癌患者可能会受益于纳武利尤单抗的再治疗。
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