乳腺型原发性外阴腺癌的诊断和治疗：两例不同病例的报告
摘要外阴乳腺型腺癌 (AMGT) 极为罕见，其病因尚不完全清楚。发病率低是缺乏患者管理指南的部分原因。在这里，报告了两例经不同治疗方法诊断为 AMGT 的绝经后患者。组织病理学模式被认为是诊断所必需的。其中一个病例的三阴性免疫组化 (IHC) 特征代表了诊断挑战。有趣的是，它呈现出类似于三阴性乳腺癌的免疫表型特征，支持外阴 AMGT 和乳腺癌之间的分子相似性。外科手术包括根治性外阴切除术或根治性局部切除术。淋巴受累可通过前哨淋巴结活检或淋巴结切除术进行评估。辅助治疗取决于 IHC 概况和疾病分期。尽管两例在临床检查上具有相似的特征，但病理和分子特征以及治疗方法却不同。这说明了这种罕见实体的诊断和治疗挑战。
背景
鳞状细胞癌约占外阴肿瘤的 90%，而不太常见的组织学类型包括原发性或转移至外阴的腺癌、佩吉特病、黑色素瘤、基底细胞癌和肉瘤。一种罕见的原发性外阴腺癌起源于乳腺样外阴腺，其起源仍有争议。这些腺体已被描述为对激素刺激作出反应并经历类似于乳房组织的生理和病理变化。它们的恶变极为罕见。 1936 年，Greene 报告了第一例外阴乳腺癌。直到 2017 年，已经描述了大约 36 例外阴乳腺型 (AMGT) 腺癌。发病率低可以解释缺乏针对患者管理的具体指南，而且由于这些肿瘤的病因尚不完全清楚，因此对其分类、手术方法和辅助治疗没有达成共识。在这里，我们讨论了两种不同的绝经后患者诊断为外阴 AMGT 的方法。获得了患者的同意。保密性得到保证，没有提出道德问题。
案例介绍和调查
病例报告编号 1
一名 60 多岁的女性患者，经产妇，东部肿瘤协作组体力状态 (ECOG-PS) 0 级，没有相关的个人或家族癌症病史，左阴唇外阴肿块约 20 毫米。她接受了病变的切除活检，并被诊断为外阴腺癌。病理检查（见图 1）报告有一个 32 毫米的结节，具有筛状和乳头状结构，有一些实性区域。细胞学非典型性中等，有丝分裂指数为每 10 个高倍视野 (HPF) 31 个有丝分裂。没有观察到淋巴血管和神经周围侵犯的图像。肿瘤到深部和侧部手术边缘的距离分别为 0.3 毫米和 0.9 毫米。
图1
病例 1 的组织学特征。（A-D）肿瘤肿块呈结节状，可扩张生长，呈筛状和乳头状结构，偶尔有实性区域。肿瘤细胞呈增大的深染细胞核，有泡状染色质（H&E，A—40×；B 和 C—100×；D—400×）。
免疫组织化学 (IHC) 研究表明雌激素受体 (ER) (90%–100%)、细胞角蛋白 (CK) 7、CAM5.2 和 GATA3 呈阳性。肿瘤对孕酮受体 (PR)、GCDDP-15、SOX10、p63 和 CK20 呈阴性。HER-2 被归类为模棱两可（2+），HER-2 基因扩增的荧光原位杂交（FISH）分析为阴性（见图 2）。
图 2
1 号病例的免疫组织化学图谱。染色显示 ER、CK7 呈阳性，而 PR、GCDDP-15、SOX10、p63、钙调蛋白和波形蛋白呈阴性。HER-2 染色被归类为模棱两可 (2+) (10x)。ER，雌激素受体；PR，孕激素受体。
形态学方面结合 IHC 特征支持外阴 AMGT 的诊断。组织学类型为浸润性导管癌，无特殊类型。临床检查、乳房超声和乳房 X 光检查未发现原发性乳腺肿瘤的迹象。胸部CT无变化。胃肠道检查正常。全身正电子发射断层扫描 (PET) 与 18F-FDG 显示没有额外的高代谢病变，除了在左外阴区域检测到的病变。
病例报告
编号 2患者是一名经产妇，70 多岁，ECOG-PS 2 级，有 2 型糖尿病、高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的个人病史。在她 40 多岁时，她因良性病变接受了全子宫切除术。她的父亲死于皮肤黑色素瘤，她的母亲患有结肠癌。患者注意到右大阴唇内侧有一个 30 mm 的外阴肿块。她接受了病变的切除活检，并被诊断为外阴腺癌。病理学检查（见图 3）描述了一种导管结构的肿瘤，组织成巢状和索状，具有浸润性生长模式。核异型性为中度至高度，有丝分裂指数为每 10 HPF 20 个有丝分裂。观察到淋巴血管和神经周围侵犯。边缘拦截了肿瘤。
图 3
病例 2 的组织学特征。（A-D）肿瘤肿块呈浸润性生长，呈导管状和腺状结构或小巢状和条状排列。肿瘤细胞呈现出增加的 N:C 比率，具有增大的深染细胞核和泡状染色质（H&E，A—40×；B—100×；C—200×；D—400×）。
IHC 研究表明 CK7、SOX10、p53 和 E-cadherin 呈阳性。肿瘤对 ER、PR、HER-2、GCDDP-15、GATA-3、TTF1、p63、PAX-8 和 CK20 呈阴性（见图 4）。
图 4
2 号病例的免疫组织化学图谱。染色显示 CK7、SOX10 和波形蛋白呈阳性，ER、PR、GCDDP-15、p63 和钙调蛋白呈阴性。HER-2 染色分类为阴性 (0) (10×)。ER，雌激素受体；PR，孕激素受体。
所描述的方面虽然不具特异性，但与外阴 AMGT 的诊断相符。组织学类型为浸润性导管癌，无特殊类型。腹部和盆腔 MRI 显示右侧腹股沟 12 mm 不均匀淋巴结肿大。乳房检查和乳腺成像未发现原发性乳腺肿瘤。胃肠道检查正常。胸部CT无变化。癌胚抗原增加：12.2 ng/mL。癌抗原 (CA) 125、CA 15.3 和 CA 19.19 正常。腹股沟淋巴结肿大的活检显示先前描述的外阴瘤发生转移。妇科检查显示疼痛的疤痕区域，强烈粘附于耻骨。PET 显示右侧腹股沟和髂外区域的高代谢病变，可能与转移有关。
鉴别诊断
在组织学结果之前，考虑了几种外阴肿块的诊断。良性肿瘤、前庭大腺引起的腺癌、乳腺外佩吉特病、汗腺癌和转移性腺癌曾经并且应该被视为鉴别诊断。然而，当存在外阴肿块时，应怀疑 AMGT 的诊断，尤其是在组织学检查中存在乳腺恶性肿瘤病史或乳腺组织形态的情况下。
治疗
病例报告编号 1
在诊断出外阴乳腺腺癌后，没有明显的远处转移受累，多学科肿瘤委员会决定提供根治性瘢痕组织切除术，保留阴蒂和左侧腹股沟淋巴结切除术，以扩大边缘和疾病分期。术后期间平安无事，患者在住院第 13 天出院。病理学检查显示瘢痕组织未受先前诊断的瘤形成的影响，并且在七个切除的淋巴结中没有转移。因此，多学科团队决定开始使用芳香酶抑制剂进行激素治疗 (HT)。
病例报告编号 2
多学科肿瘤委员会认为该患者不具备前期手术入路的条件，因此提供了新辅助化疗。她完成了四个周期的卡铂和紫杉醇。
一种新的 PET 支持肿瘤消退，显示右侧腹股沟转移灶的 FDG 摄取较低，而右侧髂外区没有摄取。
随后，患者接受了瘢痕组织的根治性切除术和右侧腹股沟淋巴结切除术。病理检查显示残留瘤变，最大直径 9 mm，浸润边界和组织学与第一次切除样本相似，呈现广泛淋巴血管侵犯和切缘阳性的迹象。分离出两个转移淋巴结，最大的转移瘤为 12 毫米。
术后，她出现外阴手术伤口裂开。
患者接受了扩大外阴区域边缘的手术。
病理学检查显示手术切缘截留的肿瘤持续存在。
新的 PET 显示右侧髂外神经节高摄取和外阴右侧某些区域的高代谢。
经过新的多学科讨论后，为患者提供了姑息性外部放射治疗 (ERT)。她在外阴和会阴部进行了总剂量 30 Gy，每天 3 Gy，每周 5 次，使用体积调制弧治疗技术，耐受性良好。
结果和后续行动
两名患者都还活着，并且一直在定期随访。首例随访时间较短，为 6 个月。第二个病例已经进行了 15 个月的监测。在临床随访期间，患者没有出现并发症，也没有疾病进展。
讨论
外阴腺癌并不常见，起源于外阴乳腺样组织的更罕见。文献中提到了关于其病因的不同假设。以前，它们被认为起源于异位乳腺组织，这是由于乳腺嵴不完全退化所致。在胚胎发生过程中，乳嵴从受孕后的第四周开始发育并且通常会退化，除了乳腺完成发育的胸部区域。这个假设是基于对哺乳动物的研究，证明存在从腋窝延伸到腹股沟的原始“牛奶线”。然而，最近对人类发育的胚胎学研究表明，人类乳房脊仅在腋窝-胸区发育。因此，van der Putte 和 van Gorp 认为，这些肿瘤来源于位于阴唇间皱襞中的肛门生殖器乳腺样腺体，与被认为是肛门生殖器区域正常成分的乳腺组织存在细微的组织学和超微结构差异。
不管任何一种假设，这种组织都是激素敏感的，并且有能力经历类似于原位乳腺组织的良性或恶性变化。由于初潮、怀孕或哺乳期的典型生理变化，患者可能保持无症状或出现症状。
1872 年，Hartung 首次描述了一名 30 多岁的老妇人在左大阴唇中存在一个完全成型的乳腺，而 Greene 在 1936 年发表了第一例外阴乳腺样肿瘤病例.
外阴乳腺样腺癌患者的平均年龄为 62.5 岁。在这里，提出的病例比平均年龄稍大。
总体而言，外阴病变被描述为无症状的孤立性结节，主要位于大阴唇。这种描述与我们的病例完全一致，除了肿瘤位置在阴唇负的第二种情况。在这两种情况下，都进行了切除活检，因为乍一看没有怀疑是恶性肿瘤，目的是在一次手术中切除整个病变。
外阴的组织学类型与描述的乳房相似，例如导管小叶癌、混合癌和粘液癌。最常见的组织学类型是浸润性导管癌。小叶癌似乎更具侵袭性，并且通常与淋巴转移有关。两例病例均被归类为浸润性导管癌，因此支持该亚型报告的较高频率。
前庭大腺腺癌、乳腺外佩吉特病、汗腺癌和转移性腺癌应被视为鉴别诊断。然而，当存在外阴肿块时，应始终考虑 AMGT 的诊断，尤其是在组织学检查中存在乳腺恶性肿瘤病史或乳腺组织形态的情况下。
对于乳腺型外阴癌的诊断，组织病理学模式是必不可少的。诊断标准包括：(1) 形态学与乳腺癌一致，(2) ER 和/或 PR 阳性，(3) 典型免疫组织化学乳腺标志物阳性和 (4) 存在原位癌或非肿瘤性乳腺与肿瘤相邻的组织。此外，有必要排除原位乳腺癌或其他器官的转移性疾病。在这两个病例中，都排除了转移来源。
在这两种情况下，相邻区域均未发现原位癌或非肿瘤性乳腺组织。第一个病例符合上述四分之三的标准，第二个病例符合四分之一的标准，因为没有阳性 ER 和/或 PR 并且没有典型的免疫组织化学乳腺标志物。两种病例之间诊断标准的差异是我们文章最有趣的方面之一，说明了组织学亚型内的分子变异性，这可能对治疗方向和结果产生影响。
尽管 ER 和 PR 表达被认为是这些肿瘤的诊断标准，但我们在这里报告了一个具有三阴性特征的 AMGT 病例，类似于其乳腺对应物。
有趣的是，三阴性 AMGT 表达 SOX10，这是一种介导神经嵴衍生细胞分化的转录因子，最近被确定为三阴性乳腺癌的可能诊断标志物。此外，它还表达波形蛋白，这是一种主要由间充质细胞表达的蛋白质，表明肿瘤去分化伴有上皮-间质转化，这与某些癌症的不良预后和转移潜力有关。这些发现表明，这些标志物可用于外阴肿瘤的诊断和结果，特别是在具有乳腺癌样形态的激素受体阴性外阴癌的鉴别诊断中。
总而言之，这些发现进一步支持了外阴 AMGT 和乳腺癌之间存在分子相似性，跨越不同的亚型。事实上，AMGT 的基因表达谱证实了与乳腺癌重叠的分子特征，最近的研究表明，类似于乳腺癌的分子亚型可以在外阴 AMGT 中进行，并且应该考虑用于治疗算法的开发。
然而，由于它们的罕见性，很难就这些癌症的自然病程和预后得出强有力的结论，也很难为治疗以外阴为主要表现的 AMGT 制定完善的指南。
由于它们的相似性，治疗通常是从原位乳腺癌的指南中推断出来的，然而，最佳手术切缘和淋巴结分期仍然是一个值得商榷的话题。
外科手术通常包括根治性外阴切除术或根治性局部切除术。淋巴受累可通过前哨淋巴结活检 (SLNB) 或同型/双侧淋巴结切除术进行评估。外阴 SLNB 是文献中描述的最近病例中使用的一种方法。 SLNB 由经验丰富的专业人员进行，是早期外阴癌患者淋巴结评估的好方法。2017 年，Ishigaki等人报告了首例进行 SLNB 的外阴非复发性乳腺样腺癌病例。在我们中心，还没有进行 SLNB 的经验，所以进行了淋巴结切除术。
ERT、化疗或 HT 的辅助治疗因 IHC 研究和疾病分期而异。根据乳腺癌指南，对于 ER 阳性、HER-2 阴性且明显无淋巴结肿大的浸润性导管肿瘤，建议手术治疗和淋巴结分期。在完全切除并有适当的边缘和阴性淋巴结受累后，建议进行辅助内分泌治疗。这是在 1 号病例中所做的，遵循外阴的相同建议。由于阳性 ER 的存在和已证实在治疗原位乳腺癌中的益处，HT 被引入了芳香酶抑制剂。
考虑到会增加发病率和下肢淋巴水肿，决定不进行辅助 ERT。
在第二种情况下，由于初始切除时有淋巴结转移和阳性切缘，我们选择使用卡铂和紫杉醇进行化疗，这与处于相似阶段的原发性乳腺癌患者的方法相同。由于多次手术干预后疾病持续存在、单侧淋巴结切除术中的淋巴结转移和 ER 阴性，因此采用加权选择进行 ERT 用于姑息治疗。通过报告这些临床病例，我们打算通过组织学和 IHC 分析增加对这些罕见病变发病机制的了解，并讨论它们的临床管理和结果。AMGT 是一种罕见的疾病，目前还没有具体的指导方针。然而，考虑到这两种疾病的相似性和生物学行为，加上报告病例数少和缺乏针对性的临床试验，我们认为管理和随访应与相似阶段的原位乳腺癌相同。
学习点
[*]在文献中，关于外阴乳腺型腺癌（AMGT）的发病机制存在不同的理论。如今，人们认为这些肿瘤来源于肛门生殖器乳腺，它是肛门生殖器组织的正常组成部分。
[*]尽管外阴乳腺样组织对与乳房相同的生理和病理变化有反应，但乳腺癌的发展极为罕见，文献中报道的外阴 AMGT 病例很少。
[*]外阴 AMGT 与乳腺癌具有分子相似性，可考虑用于制定诊断和治疗方案。在这里，与三阴性乳腺癌相似，SOX10 在外阴的三阴性 AMGT 中表达。
[*]治疗仍然存在争议，但似乎可以使用用于类似阶段的原位乳腺癌的相同方法。
[*]通过报告这些病例，我们打算增加对这些病变的发病机制和临床管理的认识。两例在临床检查中表现出相似的特征，但病理和分子特征不同，这促使了不同的治疗方法，从而说明了这些患者管理中的挑战。
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