非肝硬化 SARS-CoV-2 感染患者的自发性门肠系膜血栓形成
摘要腹腔内血栓形成是 COVID-19 的一种特征性较差的血栓并发症，并在本例中进行了说明。一名患有慢性乙型肝炎（病毒载量检测不到，FibroScan 7.4 kPa）的 42 岁男性于 2020 年 3 月出现发烧和咳嗽。14 天后，他出现右上腹疼痛。在放心出院后，他在症状第 25 天再次出现疼痛加重。随后的腹部超声检查提示门静脉血栓形成。腹部 CT 证实门静脉和肠系膜中上静脉血栓形成。同时胸部 CT 提示 COVID-19 感染。虽然逆转录 PCR 是阴性的，但随后的抗体血清学是阳性的。血栓形成倾向筛查排除了遗传性和获得性血栓形成倾向。已开始每天两次服用阿哌沙班 5 mg，目前无症状。这是在英国描述的首例与 COVID-19 相关的门肠系膜血栓形成病例。最近的一项荟萃分析表明，9.2% 的 COVID-19 病例出现腹痛。进行腹部成像的阈值必须较低，以避免这种可逆的并发症。
背景
随着 COVID-19 大流行在世界范围内蔓延，临床医生不得不迅速学习和适应。自 2019 年 12 月在中国湖北省武汉市首次描述 SARS-CoV-2 以来，已经非常清楚这种新型冠状病毒会产生明显的高凝状态。血栓事件是由对 COVID-19 的严重促炎反应驱动的，会产生纤维蛋白沉积和潜在的弥散性血管内凝血，这给患者带来了更差的预后。这种血栓形成风险因缺氧而加剧，通常表现为严重的呼吸道 COVID-19 疾病。肺栓塞、心肌梗死和深静脉血栓形成仍然是与 COVID-19 相关的最常见的血栓事件。总体而言，在 COVID-19 感染的情况下，动脉和静脉血栓栓塞事件的发生率尚不清楚。然而，在重症患者的重症监护环境中，25%–31% 的患者报告了与 COVID-19 相关的血栓并发症。
相比之下，文献中很少报道与 COVID-19 感染相关的腹内血栓形成，但在本例中进行了说明。
案例展示
一名 42 岁的东欧男子自 2006 年起接受我们的护理，患有 eAg 阴性慢性乙型肝炎，在例行性健康筛查期间被偶然诊断出来。他的乙型肝炎得到了很好的控制，自 2013 年以来，使用恩替卡韦 500 微克/天的病毒载量检测不到。他没有肝硬化，2019 年 11 月的 FibroScan 评分为 7.4 kPa (IQR 0.9 kPa) 证明了这一点。他的丙氨酸转氨酶 (ALT) 在 2019 年 10 月为 34 IU/L。他唯一相关的病史包括以前的创伤相关病史1998 年进行脾切除术，此前他曾服用苯氧甲基青霉素预防性治疗，但在 2013 年停止。他还于 1999 年接受了阿司匹林继发性消化性溃疡病的治疗。他从不吸烟，很少饮酒。2020 年 3 月 23 日，也就是英国因 COVID-19 大流行进入全国封锁的那一天，他出现发烧和干咳。他否认有任何腹泻病史。建议他与家人一起进行自我隔离，并为其提供为期 5 天的阿莫西林 500 毫克疗程，每天 3 次。当时的国家指导方针是不对有症状的未住院患者常规进行 SARS-CoV-2 逆转录 PCR (RT-PCR) 的拭子检测。六天后，他仍然发烧（体温> 39°C）并持续咳嗽，这已经变得有生产力了。他继续自我隔离，并继续服用 100 mg OD 的强力霉素 7 天。他的发烧在症状第 10 天消退。在症状第 14 天，他醒来时伴有持续的、非辐射性的右侧胁痛。第二天，他到当地急诊科就诊。他的肝功能测试 (LFT) 小组显示胆红素 23 µmol/l、ALT 55 IU/L、碱性磷酸酶 (ALP) 66 IU/L 和白蛋白 31 g/L，并且没有进行成像（见表 1）。他被认为可能患有胆绞痛，并进行了保守治疗。根据当时 NHS 的建议，他在接受简单镇痛后出院，以避免被认为风险低且临床稳定的患者入院。
表格1
COVID-19 感染第 14、25 和 26 天的实验室检查结果
9 天后（症状第 25 天），他因上腹痛持续恶化再次向全科医生 (GP) 就诊。他的 GP 重复了他的 LFT，结果显示他的胆红素现在为 33 µmol/L，ALT 为 31 IU/L，ALP 为 74 IU/L，白蛋白为 35 g/L。全血细胞计数基本无异常，血红蛋白147 g/L，血小板364×10 9 /L，轻度白细胞增多13.8×10 9 /L，中性粒细胞8.1×10 9 /L。他的 C 反应蛋白升高到 44 mg/L。他的全科医生因腹痛将他转介到普通外科小组。入院时，他没有发热（36.9°C），血流动力学稳定（脉搏 95 次/分钟，血压 131/79 mm Hg），空气氧饱和度正常为 98%，呼吸频率正常。
调查
腹部超声显示门静脉中无顺行血流并伴有侧支，与门静脉血栓形成 (PVT) 一致。这是自他上次正常超声扫描以来发展起来的，11 个月前显示门静脉顺行血流。
他随后的腹部增强 CT 显示门静脉整个长度的增强消失（图 1）和肠系膜中上静脉的较小血栓，伴有扩张和周围炎性链，与血栓形成一致。远端十二指肠、远端小肠和降结肠也有附壁水肿。患者同时进行胸部 CT 显示双侧、斑片状、边界不清的磨玻璃影，以基底为主，右侧更严重，与 COVID-19 感染一致（图 2 ））。虽然他的 RT-PCR 为阴性，但随后的 SARS-CoV-2 抗体血清学检测结果为阳性。他的凝血酶原时间正常。血栓形成倾向筛查排除了遗传性和获得性血栓形成倾向，包括抗磷脂综合征、骨髓增生性疾病和阵发性夜间血尿。未检测到 JAK2 突变。他的蛋白C&S水平和抗凝血酶活性正常。他的狼疮抗凝物筛查结果为阴性。
图1
门静脉期轴位增强CT显示门静脉增强消失，扩张和周围绞合，与急性血栓形成一致。
图 2
轴向平扫 CT 图像显示双侧斑片状不明确的磨玻璃影，以基底为主，右侧更严重。临床放射学检查结果与 COVID-19 感染一致。
治疗
我们的患者开始每天两次服用 Xa 因子抑制剂阿哌西班 5 mg。他将保持抗凝状态至少 6 个月，然后重新评估。
结果和后续行动
6 周后，他再次进行腹部三期 CT 检查，证实 PVT 已确定，体积缩小，侧枝延伸至上腹部，肠水肿消退。他目前无症状，仍处于抗凝状态，正在等待胃镜检查。
讨论
据我们所知，这是在英国描述的首例与 COVID-19 相关的门肠系膜血栓形成，尽管在法国和意大利已经描述了非肝硬化患者的类似病例。
Franco-Moreno等人介绍了一名来自多米尼加共和国的 27 岁男性，他通常身体健康，在出现典型的 COVID-19 呼吸道症状 3 周后出现上腹痛，与我们的患者相似。与我们的患者一样，他的 RT-PCR 呈阴性，但胸腹 CT 提示 SARS-CoV-2 感染和 PVT。随后发现他的 SARS-CoV-2 抗体呈阳性。de Barry等人描述了一名 79 岁的女性，没有病史，但有 8 天的上腹痛和腹泻症状。COVID-19 的诊断是在胸部 CT 上做出的。该患者也是 RT-PCR 阴性，没有提及抗体状态。他们的患者同时患有肠系膜上动脉和空肠动脉血栓形成，需要扩大右半结肠切除术和剖腹手术。她的易栓症筛查结果尚不清楚。最后，La Mura等人发表了一名患有帕金森病和轻度血管性痴呆的 72 岁男性的病例。症状持续时间尚不清楚，但他出现发烧和黄疸（胆红素 126 µmol/L，ALT 257 IU/L），并感染了大肠杆菌菌血症。两天后，他被发现 SARS-CoV-2 RT-PCR 阳性，尽管入院时腹部超声检查正常，但入院 6 天后出现腹痛。随后的 CT 显示 PVT。有趣的是，尽管进行了 6 天的预防性抗凝治疗，但考虑到黄疸的存在，这表明 PVT 可能在入院时出现。COVID-19 感染的初始症状与继发于 PVT 的腹痛发展之间的不同间隔反映了这种表现的异质性。虽然重症 COVID-19 患者的静脉血栓栓塞风险显着增加，即需要无创或有创通气支持，但这不适用于我们的患者。事实上，只有 de Barry等人报道的患者的病例报告是有创通气的，需要对缺血性肠道进行剖腹手术。
我们患者的 PVT 被确认为与多种因素有关的急性 PVT。首先，正常的门静脉血流和通畅性已在 11 个月前通过常规超声确认。其次，与新的腹痛的临床表现相证实，患者的初始腹部 CT 显示门静脉直径已扩大至 22 毫米，继发于血管周围的阻塞性血栓。最后，虽然也看到了一些肝下侧支血管，但它们的口径很小，有利于急性 PVT。在 6 周后的腹部 CT 中，我们患者的门静脉直径已降至约 10 毫米。病灶周围的脂肪链已基本解决，但静脉侧支管的口径显着增加，表明血栓已形成。
非恶性 PVT 在肝硬化环境中得到广泛认可，估计患病率在 10% 到 25% 之间。然而，我们的患者在出现 PVT 前 4 个月患有控制良好的慢性乙型肝炎，其 FibroScan 仅显示 F1 纤维化。这与上述病例报告一致，所有病例报告均描述了非肝硬化患者。目前尚不清楚为什么这些患者会在更常规的部位（例如肺血管系统或腿部深静脉）发生 PVT 而不是静脉血栓栓塞。SARS-CoV-2 已被证明与 ACE2 受体结合，该受体在胆管细胞中表达。然而，我们患者的 ALP 始终正常。此外，与乙型肝炎或酒精相关肝硬化患者相比，继发于胆道疾病的肝硬化患者发生 PVT（移植前）的风险并不高。
并发 COVID-19 感染中的 LFT 异常已得到广泛认可，约 23% 的患者在就诊时发生，最常见的是转氨酶升高。对 COVID-19 感染相关胃肠道症状的最大荟萃分析发现，18% 的患者出现胃肠道症状，9.2% 出现腹痛。我们的案例突出反映了 Franco-Moreno 及其同事的经验，即 PVT 在一些 COVID-19 患者中的隐匿表现。我们的患者没有黄疸，没有异常的 LFT，只有相对轻微的呼吸道症状。英格兰公共卫生部的指导是让此类患者在 2020 年 3 月和 2020 年 4 月尽可能避免去医院。在这种情况下，令人担忧的是，该病例反映了 COVID-19 导致的大量未确诊疾病负担。它还提出了我们应该如何对患者进行风险分层以考虑对确诊 COVID-19 感染的患者进行门诊预防性抗凝治疗的问题，特别是随着大流行继续在美洲、非洲和亚洲蔓延而向前发展。
虽然这是 COVID-19 感染的罕见并发症，但进行肝脏成像的临床阈值必须更低，以避免错过 COVID-19 的这种可逆并发症。
患者视角
2020 年 4 月 17 日，我第一次发现我有血栓或门静脉血栓形成，我立即开始服用血液稀释剂以避免任何进一步的潜在损害。令我震惊的原因有两个：一是我对这样一个问题很熟悉，我父亲在 51 岁的时候腿部出现深静脉血栓，没有及时诊断，明显没有及时治疗，对身体造成了伤害。他的肝脏，后来通过让他心脏病发作而蔓延到他的心脏。我当时就是这么想的。其次，疼痛难以控制，我每天服用多达八片止痛药，每次两片。我开始想，我会再次好起来吗？
得出的结论是，所有这一切都是由于我在被诊断前大约 2 到 3 周感染了 COVID-19 造成的，尽管疼痛从 2020 年 4 月 7 日就开始了，而且我在第二次就诊时才入院在我向全科医生坚持说我一点都不好之后，2020 年 4 月 17 日，我再次住进了发现血块的医院。
但是，我想提请您注意两个问题。首先，自从 3 到 4 年前发现血栓时，我一直在抱怨疼痛的地方。有几次我被转介接受超声波检查，有一次甚至进行了内窥镜检查。然而，这些调查一无所获。其次，大约 1 到 2 年前，我一直在抱怨心脏问题，当疼痛袭来时，我感到左侧靠近腋窝的胸部完全麻木了。我在保尔顿医院附近，我直接停在那里，在那里对我进行了心电图检查。两次我开车时都有这个严重的胸部（靠近腋窝）。我想知道我是否更早地出现了血凝块，但我没有意识到这一点，是否是血凝块导致了我的心脏问题。
我目前仍在服用血液稀释剂阿哌沙班。
我觉得我的生活已经正常化了。然而，我时不时地在发现凝块的地方感到轻微的疼痛和不适，这让我很担心。在我的生活恢复正常的 1-10 的范围内，我会说我达到了 8-9。唯一担心的是接下来会发生什么。
学习点
[*]COVID-19 是一种明显的促血栓状态。
[*]在审查出现腹痛的 COVID-19 感染患者时，临床医生应在鉴别诊断中考虑门静脉血栓形成 (PVT)。
[*]临床医生对此类患者进行肝脏成像的阈值应较低。
[*]不要期望看到 PVT 的肝功能测试严重紊乱。
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