从仿制è¯ç”³è¯·æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡ç”Ÿäº§è§„模的æ€è€ƒ
从仿制è¯ç”³è¯·æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡ç”Ÿäº§è§„模的æ€è€ƒä»»è¿žæ°ï¼Œåˆ˜æ¶“ï¼Œé©¬çŽ‰æ¥ *
(国家食å“è¯å“监ç£ç®¡ç†æ€»å±€è¯å“审评ä¸å¿ƒï¼ŒåŒ—京 100038)
[ 摘è¦] 注册批次的生产规模是仿制è¯ç”³è¯·è¯å¦è¯„价的关注点。结åˆæˆ‘国仿制è¯ç”³è¯·çš„基本情况以åŠå›½é™…通用技术指å—,对仿制è¯æ³¨å†Œç”³è¯·ä¸æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡çš„生产规模æ出探讨和建议。
[ 关键è¯] 仿制è¯ï¼›æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡ï¼›ç”Ÿäº§è§„模
éšç€ã€Šå›½åŠ¡é™¢å…³äºŽæ”¹é©è¯å“医疗器械审评审批制度的æ„è§ã€‹ï¼ˆå›½å‘〔2015〕44 å·ï¼‰ã€ã€Šå›½å®¶é£Ÿå“è¯å“监ç£ç®¡ç†æ€»å±€å…³äºŽè¯å“注册审评审批若干政ç–的公告》(2015 年第230 å·ï¼‰çš„贯彻实施,我国è¯å“注册和审评审批也进入新的时代。但在实际æ“作ä¸è¿˜æœ‰è®¸å¤šçŽ¯èŠ‚需è¦ä¸æ–完善,其ä¸å…³äºŽä»¿åˆ¶è¯æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡ç”Ÿäº§è§„模问题就是其ä¸ä¹‹ä¸€ã€‚本文在分æžæˆ‘国仿制è¯æ³¨å†Œç”³æŠ¥ç”Ÿäº§è§„模基本情况的基础上,结åˆå›½é™…通用技术指å—æ出对仿制è¯æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡ç”Ÿäº§è§„模的一般性考虑和建议。
1 注册批次的概念
我国对è¯å“行业ä¸çš„“批â€åŠâ€œæ‰¹æ¬¡â€ï¼ˆbatch 或者lotï¼‰å·²æœ‰ç›¸åº”çš„å®šä¹‰å’Œåˆ’åˆ†åŽŸåˆ™ï¼Œæ ¹æ®ã€Šè¯å“生产质é‡ç®¡ç†è§„范》,“批â€çš„定义为:ç»ä¸€ä¸ªæˆ–è‹¥å¹²åŠ å·¥è¿‡ç¨‹ç”Ÿäº§çš„ã€å…·æœ‰é¢„期å‡ä¸€è´¨é‡å’Œç‰¹æ€§çš„一定数é‡çš„原辅料ã€åŒ…装æ料或æˆå“。为完æˆæŸäº›ç”Ÿäº§æ“作æ¥éª¤ï¼Œå¯èƒ½æœ‰å¿…è¦å°†ä¸€æ‰¹äº§å“分æˆè‹¥å¹²äºšæ‰¹ï¼Œæœ€ç»ˆåˆå¹¶æˆä¸ºä¸€ä¸ªå‡ä¸€çš„批。在连ç»ç”Ÿäº§æƒ…况下,批必须与生产ä¸å…·æœ‰é¢„期å‡ä¸€ç‰¹æ€§çš„确定数é‡çš„产å“相对应,批é‡å¯ä»¥æ˜¯å›ºå®šæ•°é‡æˆ–固定时间段内生产的产å“é‡ï¼Œäººç”¨è¯å“注册技术è¦æ±‚国际å调会议(ICH)质é‡ç³»åˆ—的指导原则Q7 也有类似的定义。
在è¯å“ç ”å‘ã€æ³¨å†Œã€ç”Ÿäº§å’Œæµé€šç‰ä¸åŒçŽ¯èŠ‚ï¼Œæ ¹æ®æ‰¹ç”Ÿäº§çš„用途ã€å¯èƒ½çš„批é‡åˆåˆ†åˆ«è¡ç”Ÿå‡ºå®žéªŒå®¤æ‰¹ã€å°è¯•æ‰¹ã€æ”¾å¤§æ‰¹ã€ä¸è¯•æ‰¹ï¼ˆpilot scale batch)ã€ä¸´åºŠæ‰¹ã€ç”Ÿç‰©ç‰æ•ˆæ€§è¯•éªŒæ‰¹ï¼ˆBE 批)ã€ç¨³å®šæ€§æ‰¹ï¼ˆprimarybatch)ã€æŒ‰ç…§ç”Ÿäº§è´¨é‡ç®¡ç†è§„范生产的批次(GMP批)ã€å·¥è‰ºéªŒè¯æ‰¹ã€æ³¨å†Œæ‰¹ã€ï¼ˆå¤§ï¼‰ç”Ÿäº§æ‰¹ï¼ˆproductionbatch)ã€å•†ä¸šæ‰¹ç‰ã€‚ä¸åŒæ‰¹æ¬¡çš„å称å¯èƒ½æ ¹æ®å…¶åŠŸèƒ½æœ‰æ‰€äº¤å‰ï¼Œä¾‹å¦‚ä¸è¯•æ‰¹å¯ä»¥åŒæ—¶æˆä¸ºå·¥è‰ºéªŒè¯æ‰¹ã€ä¸´åºŠæ‰¹ã€BE 批ã€ç¨³å®šæ€§æ‰¹ï¼Œç”šè‡³æ˜¯æ³¨å†Œæ‰¹å’Œç”Ÿäº§æ‰¹ã€‚
对于“注册批次â€ï¼Œç»ç¬”者查阅相关文献,å„国监管机构包括国际组织å‡æœªå¯¹å…¶æœ‰æ˜Žç¡®å®šä¹‰ã€‚但是在ICH Q1A 指导原则ä¸å¯¹â€œä¸è¯•æ‰¹â€ã€â€œç¨³å®šæ€§æ‰¹â€å’Œâ€œç”Ÿäº§æ‰¹â€è¿›è¡Œäº†å®šä¹‰ï¼Œå…¶ä¸å¯¹ç¨³å®šæ€§æ‰¹æ¬¡å®šä¹‰ä¸ºç”¨äºŽæ£å¼ç¨³å®šæ€§ç ”究的原料è¯å’Œåˆ¶å‰‚批次,虽然该定义未明确说明å¯ä»¥ç§°ä¸ºâ€œæ³¨å†Œæ‰¹â€ï¼Œä½†æ˜¯å…¶ç‰¹åˆ«è¯´æ˜Žå…¶èŽ·å¾—的稳定性数æ®ç”¨äºŽæ”¯æŒæ³¨å†Œç”³è¯·æ交的原料å¤éªŒæœŸæˆ–者制剂有效期。从以往ç»éªŒæ¥çœ‹ï¼Œæ— 论是注册管ç†éƒ¨é—¨è¿˜æ˜¯æ³¨å†Œç”³è¯·äººï¼Œå¾€å¾€å°†è¯å“注册时æäº¤å®¡æ ¸çš„çŽ°å®žç”Ÿäº§æœ€å¤§æ‰¹æ¬¡ä½œä¸ºæ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡ã€‚æˆ‘å›½é¢å¸ƒçš„《化å¦è¯ç‰©ï¼ˆåŽŸæ–™è¯å’Œåˆ¶å‰‚ï¼‰ç¨³å®šæ€§ç ”ç©¶æŠ€æœ¯æŒ‡å¯¼åŽŸåˆ™ã€‹åˆ¶å®šæ—¶ä¹Ÿç›´æŽ¥å‚考了ICH 稳定性指导原则,在我国指导原则ä¸åˆ™é¦–次定义了注册批次,å³ç”¨äºŽæ£å¼ç¨³å®šæ€§ç ”究的原料è¯æˆ–制剂批次,并特殊注明其英文å称为“primary batchâ€ã€‚这里ä¸éš¾çœ‹å‡ºï¼Œæ¤æ—¶å®šä¹‰çš„注册批次就是ICH 的稳定性批次。å¦å¤–,在《化å¦è¯å“新注册分类申报资料è¦æ±‚(试行)》(2016 å¹´80 å·æ–‡ï¼‰ä¸ä¹Ÿæ¶‰åŠäº†æ³¨å†Œæ‰¹ï¼Œä½†å¹¶æœªç»™å‡ºæ˜Žç¡®å®šä¹‰ã€‚在该资料è¦æ±‚ä¸ä¹Ÿåªæ˜¯è¯´æ˜Žç”³æŠ¥çš„生产工艺æ述应以注册批为代表,这里更多的是表述对于注册批次的生产应能够代表拟大生产规模的工艺。本文所论述的“注册批次â€æ˜¯æŒ‡èƒ½ä»£è¡¨æ‹Ÿæ³¨å†Œçš„商业生产工艺水平和能力(包括生产厂房和生产设备)的生产工艺所生产的批次,该生产批次主è¦ç”¨äºŽæ³¨å†Œç”³æŠ¥ã€‚注册批次生产的产å“å¯ä»¥ç”¨äºŽç¨³å®šæ€§ç ”究,åŒæ—¶æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡ä¹Ÿå¯ä»¥æ˜¯ç”Ÿäº§æ‰¹æ¬¡ã€‚
2 仿制è¯æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡ç”Ÿäº§è§„模的现状
æ ¹æ®ã€Šæ€»å±€å…³äºŽå‘布化å¦è¯å“注册分类改é©å·¥ä½œæ–¹æ¡ˆçš„公告》(2016 年第51 å·ï¼‰ï¼Œæˆ‘国化å¦è¯å“的注册分类调整为5 类,其ä¸çš„3ã€4ã€5.2 ç±»å‡å½’属于仿制è¯èŒƒç•´ã€‚原化å¦è¯å“注册分类ä¸çš„æ–°è¯3 类,å³å·²åœ¨å›½å¤–上市销售但尚未在国内上市销售的è¯å“,按照新注册分类属于仿制è¯ã€‚一直以æ¥ï¼ŒåŽŸåŒ–è¯æ³¨å†Œåˆ†ç±»3类和6 类仿制è¯åœ¨ç”³æŠ¥ä¸´åºŠå’Œç”³æŠ¥ç”Ÿäº§çš„注册批次规模方é¢ä¸Žå›½é™…通行原则å˜åœ¨ä¸€å®šçš„å·®è·ã€‚具体æ¥è¯´æœ‰ä»¥ä¸‹å‡ 点。1)申报临床阶段:在《国家食å“è¯å“监ç£ç®¡ç†æ€»å±€å…³äºŽåŒ–å¦è¯ç”Ÿç‰©ç‰æ•ˆæ€§è¯•éªŒå®žè¡Œå¤‡æ¡ˆç®¡ç†çš„公告》(2015 年第257 å·ï¼‰å‘布之å‰ï¼Œç”³è¯·äººä¸ºäº†å°½å¿«èŽ·å¾—临床批件,往往缩çŸå¼€å‘周期,很多普通å£æœå›ºä½“制剂申报临床批é‡ä»…为10 000 片左å³ã€‚对于申请å‡å…临床的其他仿制è¯ï¼Œå…¶ç”³æŠ¥ä¸´åºŠæ‰¹é‡ä¹Ÿè¾ƒå°ï¼Œå¦‚å°å®¹é‡æ³¨å°„剂仅为数åƒæ”¯ã€‚å³ä½¿æ˜¯ç”³è¯·éªŒè¯æ€§ä¸´åºŠè¯•éªŒçš„å“ç§ï¼Œä¹Ÿå¹¶æœªå¯¹ç”³æŠ¥çš„注册批次规模有更多è¦æ±‚。å¦å¤–,在原批准临床时和现阶段集ä¸å®¡è¯„时,获批的临床批件ä¸ä¹Ÿæœªå¯¹æ‰¹é‡è¿›è¡Œæ˜Žç¡®è¦æ±‚。2)申报生产阶段:由于历å²é—留问题,为了ä¿æŒä¸Žä¸´åºŠè¯•éªŒæ‰¹æ¬¡çš„一致性,很多普通å£æœå›ºä½“制剂申报生产时,注册批次的批é‡ä»ç„¶ç»´æŒç”³æŠ¥ä¸´åºŠæ—¶çš„生产规模,常è§çš„仅为20 000 ~50 000 片;而å°å®¹é‡æ³¨å°„剂申报生产时,其注册批次的批é‡ä¹Ÿä¸€èˆ¬ä¸è¶…过10 000 支。上述申报的较å°ç”Ÿäº§è§„模,一方é¢å¾ˆéš¾çœŸå®žåæ˜ å•†ä¸šç”Ÿäº§çš„å·¥è‰ºèƒ½åŠ›å’ŒæŽ§åˆ¶æ°´å¹³ï¼Œå¦ä¸€æ–¹é¢ä¹Ÿä¸å¤§ä¼šçœŸæ£å‘ˆçŽ°å‡ºç¨³å®šç”Ÿäº§çŠ¶æ€ä¸‹å…³é”®æŽ§åˆ¶å‚数与产å“è´¨é‡å±žæ€§çš„ç›¸åº”å…³ç³»ã€‚æ¯«æ— ç–‘é—®ï¼Œå¯èƒ½å˜åœ¨çš„ç”Ÿäº§è§„æ¨¡å·®å¼‚ï¼Œå¯¹ä¸´åºŠè¯•éªŒæ ·å“ä¸Žå•†ä¸šç”Ÿäº§æ ·å“çš„è´¨é‡æ¡¥æŽ¥æå‡ºäº†æŒ‘æˆ˜ã€‚è¿™äº›æƒ…å†µæ— ä¸ä¸ºä»¿åˆ¶è¯ç›¸å…³å“ç§çš„评价工作带æ¥å›°éš¾ã€‚
由于历å²åŽŸå› ,我国的仿制è¯ä¼ä¸šå¯¹äº§å“è´¨é‡å±žæ€§åŠå…¶åˆ¶å‰‚过程ä¸çš„æŽ§åˆ¶ç ”ç©¶æ˜Žæ˜¾åå¼±ï¼ŒåŠ ä¹‹ç ”ç©¶æ—¶é—´ã€ç»è´¹çš„é™åˆ¶ï¼Œè®¸å¤šæŽ¢ç´¢æ€§ç ”究和验è¯å·¥ä½œåŸºç¡€ä¸è¶³ï¼Œæ³¨å†Œç”³æŠ¥æ—¶çš„æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡ç”Ÿäº§è§„æ¨¡æ— æ³•çœŸæ£åæ˜ å•†ä¸šç”Ÿäº§èƒ½åŠ›ã€‚å³ä½¿èŽ·å¾—上市批件,也ä¾ç„¶ä¼šå‡ºçŽ°æ— 法顺利开展商业化生产的情况。获批生产åŽè¢«è¿«é‡æ–°è°ƒæ•´æˆ–修改处方ã€å·¥è‰ºçš„情况屡è§ä¸é²œï¼ŒåŠ 之åŽç»å¿…è¦çš„è¡¥å……ç ”ç©¶å’Œå˜æ›´ç®¡ç†ä¸åˆ°ä½ï¼Œéƒ½ä¸ºä¸Šå¸‚è¯å“的安全性和有效性留下巨大éšæ‚£ã€‚ç›®å‰å¼€å±•çš„仿制è¯è´¨é‡å’Œç–—效一致性评价工作,就是在积æžæ‰è½¬è¿™ç§å±€é¢ï¼Œä¸ºåŽ†å²æ¬ 账在买å•ã€‚所以说在仿制è¯çš„注册阶段,就应该严把技术关,进一æ¥æ高注册è¦æ±‚,防æ¢åŽç»å„ç§å›°å¢ƒçš„产生。
3 有关注册批次生产规模的相关技术指å—情况
在国际通用技术指å—ä¸ï¼ŒICH Q1A(R2)新原料è¯å’Œåˆ¶å‰‚稳定性试验指å—对生产规模分别作出如下规定:“ä¸è¯•è§„模应能完全代表和模拟商业化生产规模。对于å£æœå›ºä½“制剂,一般æ¥è¯´ï¼Œä¸è¯•è§„模至少是生产规模的1/10 或者100 000 个制剂å•ä½ï¼Œä¸¤è€…ä¸é€‰æ›´å¤šçš„â€ã€â€œåŽŸæ–™è¯ç¨³å®šæ€§æ‰¹æ¬¡åº”至少是ä¸è¯•è§„模,制剂稳定性批次应至少2 批是ä¸è¯•è§„模,第3 批如果对于关键生产æ¥éª¤å…·æœ‰ä»£è¡¨æ€§ï¼Œåˆ™æ‰¹é‡å¯ä»¥å…许更低â€ã€â€œç”Ÿäº§æ‰¹æ¬¡çš„规模是生产规模,并且使用申报时确认的生产厂房åŠç”Ÿäº§è®¾å¤‡ç”Ÿäº§â€ã€‚å¦å¤–,美国FDA 于2014 å¹´5月å‘布的行业指å—《ANDA 原料è¯å’Œåˆ¶å‰‚ç¨³å®šæ€§ç ”ç©¶é—®é¢˜ä¸Žç”å¤ã€‹ä¸å¯¹ç¨³å®šæ€§æ‰¹æ¬¡çš„生产规模作出了建议,包括å£æœåˆ¶å‰‚ã€è‚ 外制剂ã€é€çš®è´´å‰‚ã€å±€éƒ¨ç”¨åˆ¶å‰‚ç‰ã€‚而在世界å«ç”Ÿç»„织(WHO)è¯ç‰©ç”Ÿäº§èµ„æ ¼é¢„è®¤è¯ä»¿åˆ¶è¯èµ„æ–™æ交指导原则ä¸å¯¹ä»¿åˆ¶åˆ¶å‰‚çš„ç¨³å®šæ€§ç ”ç©¶æ‰¹æ¬¡è§„æ¨¡ä»…è¦æ±‚æ¯ä¸ªè§„æ ¼ä¸å°‘于2 批至少ä¸è¯•è§„æ¨¡æ ·å“å³å¯ï¼Œå¯¹äºŽéžå¤æ‚制剂(例如速释固体制剂ã€éžçèŒæº¶æ¶²å‰‚ç‰ï¼‰å…¶ä¸çš„1 批规模甚至å¯ä»¥æ›´å°ï¼Œå¦‚å£æœå›ºä½“制剂å¯ä»¥ä½Žè‡³25 000 或50 000 片(粒)。
现阶段,我国现行的法律法规和相关技术指导原则ä¸ï¼Œæ¶‰åŠä¸åŒæ‰¹æ¬¡ç”Ÿäº§è§„模的主è¦æœ‰ã€ŠåŒ–å¦è¯ç‰©ï¼ˆåŽŸæ–™è¯å’Œåˆ¶å‰‚ï¼‰ç¨³å®šæ€§ç ”ç©¶æŠ€æœ¯æŒ‡å¯¼åŽŸåˆ™ã€‹å’Œä¸å›½è¯å…¸2015 年版四部收载的《è¯ç‰©åˆ¶å‰‚人体生物利用度和生物ç‰æ•ˆæ€§è¯•éªŒæŒ‡å¯¼åŽŸåˆ™ã€‹ã€‚å‰è€…是å‚ç…§ICH Q1A 制定,尽管ICH 指导原则ä¸æ˜Žç¡®è¯´æ˜Žè¯¥æŒ‡å¯¼åŽŸåˆ™é€‚用于新分å实体åŠå…¶åˆ¶å‰‚的注册申报,但我国2015 å¹´é¢å¸ƒçš„现行版稳定性指导原则**别说明其为原料è¯å’Œåˆ¶å‰‚ç¨³å®šæ€§ç ”ç©¶çš„ä¸€èˆ¬æ€§åŽŸåˆ™ï¼Œå…¶ä¸»è¦é€‚用于新原料è¯ã€æ–°åˆ¶å‰‚åŠä»¿åˆ¶åŽŸæ–™è¯ã€ä»¿åˆ¶åˆ¶å‰‚的上市申请,其ä¸å¯¹ä¸è¯•æ‰¹æ¬¡ã€æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡ï¼ˆprimary batch)和生产批次生产规模的相关规定,基本与ICH 稳定性指导原则一致。åŽè€…则是对进行生物利用度和生物ç‰æ•ˆæ€§çš„æ ·å“(BE 批)生产规模进行了规定:“试验用的å—试è¯å“应具有对将上市è¯å“的代表性,例如对于全身作用的å£æœå›ºä½“制剂:1)å—试è¯å“应æ¥è‡ªä¸€ä¸ªä¸å°‘于生产规模1/10 的批次或100 000 个制剂å•ä½ï¼Œä¸¤è€…ä¸é€‰æ›´å¤šçš„,除éžå¦å¤–说明ç†ç”±ï¼›2)使用的生产批次应该确实ä¿è¯äº§å“和过程在工业规模å¯è¡Œï¼Œåœ¨ç”Ÿäº§æ‰¹æ¬¡è§„模å°äºŽ100 000 个制剂å•ä½æ—¶ï¼Œéœ€è¦æ•´ä¸ªç”Ÿäº§æ‰¹æ¬¡çš„æ ·å“ä¾›æŠ½æ ·ç”¨â€ã€‚
针对注册批次,由于对其基本概念的ç†è§£å°šå˜åœ¨ä¸€å®šå差,åŒæ—¶ä¸åŒç±»åž‹å“ç§ç‰¹ç‚¹ä¹Ÿæœ‰æ‰€å·®å¼‚,故对其相关生产规模的è¦æ±‚ä¹Ÿæ²¡æœ‰ç»Ÿä¸€è®¤è¯†ã€‚åŠ ä¹‹å›½å†…ç›¸å…³æŒ‡å—ã€æŠ€æœ¯è¦æ±‚的缺ä½ï¼Œå¯¼è‡´äº†å›½å†…ä¼ä¸šç”³æŠ¥çš„乱象,目å‰æˆ‘国仿制è¯å®žé™…注册申报的生产规模相对于国际通用指å—ã€å›½é™…注册的è¦æ±‚有明显差异,这也为审评工作带æ¥å›°æ‰°ã€‚
4 对注册批次生产规模的建议
éšç€æˆ‘国顺利æˆä¸ºICH æˆå‘˜å›½ä»¥åŠä»¿åˆ¶è¯è´¨é‡ä¸Žç–—效一致性评价工作的深入开展,全é¢æ高ã€ç»Ÿä¸€ä»¿åˆ¶è¯çš„å®¡è¯„å®¡æ‰¹æ ‡å‡†ï¼Œæ˜Žç¡®ä¸´åºŠè¯•éªŒæ‰¹æ¬¡è§„æ¨¡ã€æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡è§„模的通用è¦æ±‚迫在眉ç«ã€‚对于注册批次的概念,需è¦è¿›ä¸€æ¥æ˜Žç¡®æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡å°±æ˜¯ç”¨äºŽæ³¨å†Œç”³æŠ¥çš„生产批次,其必须是能代表商业生产工艺水平和能力(包括生产厂房和生产设备)的生产工艺所生产的批次。
ä¸åŒç›‘管机构å¯èƒ½å¯¹ä¸åŒæ‰¹æ¬¡çš„å称概念有所差异,但其往往对ä¸åŒç±»åˆ«çš„批次有相应的生产规模è¦æ±‚。从生产批é‡æ¥è¯´ï¼Œä¸€èˆ¬æƒ…况下:商业批≥(大)生产批≥注册批≥稳定性批≥临床批(BE 批)≥ä¸è¯•æ‰¹â‰¥æ”¾å¤§æ‰¹ï¼žå°è¯•æ‰¹â‰¥å®žéªŒå®¤æ‰¹ã€‚这里的临床批,特别针对创新è¯ï¼Œå¯èƒ½åœ¨ä¸åŒä¸´åºŠé˜¶æ®µå¯¹å…¶ç”Ÿäº§è§„模的è¦æ±‚略有ä¸åŒã€‚对于仿制è¯ï¼Œä¸´åºŠæ‰¹å¾€å¾€æŒ‡çš„是BE 批。
对于仿制è¯æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡çš„生产规模,建议å‚ç…§FDA针对仿制è¯ç¨³å®šæ€§ç ”究批次的è¦æ±‚进行一般性考虑,具体如下。
总体而言,仿制è¯åˆ¶å‰‚和原料è¯ç”³æŠ¥æ³¨å†Œæ‰¹æ¬¡å‡è‡³å°‘是ä¸è¯•è§„模,ä¸è¯•è§„模应能够代表和模拟常规生产规模进行生产。例如,对于普通å£æœå›ºä½“制剂,ä¸è¯•è§„模一般至少是生产规模的1/10 或100 000 个制剂å•ä½ï¼Œä¸¤è€…ä¸é€‰æ›´å¤šçš„,除éžå¦å¤–说明ç†ç”±ï¼Œä½†åº”以能满足稳定的商业化生产,ä¿éšœäº§å“è´¨é‡ç¨³å®šå‡ä¸€ï¼Œèƒ½ä¸Žç›¸åº”的生产ã€æ£€éªŒã€å‚¨è¿ç‰æ¡ä»¶ç›¸é€‚应为原则。虽然目å‰æˆ‘国é¢å¸ƒçš„相关指导原则对于ä¸è¯•è§„模略微é™ä½Žäº†è¦æ±‚,å³ä»…è¦æ±‚至少批é‡ä¸ºå•†ä¸šåŒ–生产规模的1/10,去除了固体å£æœåˆ¶å‰‚100 000 个制剂å•ä½çš„è¦æ±‚ã€‚ä½†è€ƒè™‘åˆ°æˆ‘å›½åŠ å…¥ICH åŽï¼Œå›½é™…åˆä½œä¸Žç«žäº‰æ—¥è¶‹ç´§å¯†å’Œæ¿€çƒˆï¼Œæˆ‘国对仿制è¯çš„è¦æ±‚与国际è¦æ±‚趋于相åŒï¼Œæ‰€ä»¥åœ¨æ¤ä»ç„¶å°†100 000 个制剂å•ä½ä½œä¸ºæ™®é€šå£æœå›ºä½“制剂的通用è¦æ±‚,与“生产规模的1/10â€è¿›è¡Œå¹¶åˆ—,并选择其ä¸æ›´å¤šçš„。
ä¸åŒç»™è¯é€”径的剂型建议按以下规定进行申报。
1)å£æœå‰‚åž‹ ①片剂/胶囊剂(如速释ã€ç¼“释ã€å’€åš¼ã€å£å´©å’Œè¿Ÿé‡Šçš„片剂或胶囊剂):3 批ä¸çš„2 个批次应至少满足拟定生产规模的1/10 或100 000 个制剂å•ä½ï¼Œä¸¤è€…ä¸é€‰æ›´å¤šçš„(如ä¸è¯•è§„模批é‡ï¼‰ã€‚第3 个批次å¯ä»¥ä½ŽäºŽæ‹Ÿå®šç”Ÿäº§è§„模的1/10,但应至少达到ä¸è¯•è§„模的1/4。②散剂/溶液剂/混悬剂:3 批ä¸çš„2 个批次应至少达到拟定最大商业化规模的1/10。第3 个批次å¯ä»¥ä½ŽäºŽæ‹Ÿå®šç”Ÿäº§è§„模的1/10,但应至少达到ä¸è¯•è§„模的1/4。
2ï¼‰è‚ å¤–åˆ¶å‰‚ 注射用溶液剂/æ— èŒç²‰æœ«ï¼ˆå†»å¹²ç²‰é’ˆï¼‰/混悬剂/å±€éƒ¨ç”¨æ— èŒåˆ¶å‰‚(眼用和耳用制剂):3 批ä¸çš„2 个批次应至少达到:①拟定最大商业化规模的1/10(如ä¸è¯•è§„模批é‡ï¼‰ï¼›â‘¡å¦‚æžœå•ä¸ªåŒ…装容器é…置的çŒè£…é‡å¤§äºŽ2.0 mL,则为50 L/批,③如果çŒè£…é‡ä¸è¶…过2.0 mL,则为30 L/批,三者ä¸é€‰åŒ…装åŽæœ€å¤§çš„批é‡ã€‚若申请人申报了多ç§è§„æ ¼ï¼ˆå¦‚1ã€2 å’Œ3 mL),则建议å„ä¸ªè§„æ ¼æ‰¹é‡å‡åº”达到50 L。第3 个批次å¯ä»¥ä½ŽäºŽæ‹Ÿå®šå•†ä¸šåŒ–规模的1/10,但应至少达到ä¸è¯•è§„模的1/4(包装åŽï¼‰ã€‚
3)é€çš®è´´å‰‚ 3 批ä¸çš„2 个批次应至少达到拟定商业化规模的1/10(包装åŽï¼‰ï¼Œæˆ–者25 000 个制剂å•ä½ï¼ˆæ¯ç§è§„æ ¼ï¼‰ï¼Œä¸¤è€…ä¸é€‰æ›´å¤šçš„。第3 个批次å¯ä»¥ä½ŽäºŽæ‹Ÿå®šå•†ä¸šåŒ–规模的1/10(包装åŽï¼‰ï¼Œä½†åº”至少达到ä¸è¯•è§„模的60%(包装åŽï¼‰ã€‚对于贮库为骨架型的é€çš®äº§å“,当ä¸åŒçš„è§„æ ¼æ˜¯é€šè¿‡é€çš®è´´ç‰‡çš„大å°ï¼ˆè¡¨é¢ç§¯ï¼‰æ¥å†³å®šæ—¶ï¼Œä¸ºäº†è¾¾åˆ°3 批批é‡ç¬¦åˆè§„定的目的,建议申报时应æ交采用3 批ä¸åŒéª¨æž¶å±‚ç”Ÿäº§çš„è´´ç‰‡çš„ç ”ç©¶æ•°æ®ï¼ˆå¦‚适用,æ¯æ‰¹éª¨æž¶å±‚å¯ä»¥è¢«å‰ªåˆ‡ä»¥æ”¯æŒå¤šç§ä¸åŒè§„æ ¼çš„ç”³æŠ¥ï¼‰ã€‚
4)局部用制剂 ä¹³è†å‰‚/洗剂/å‡èƒ¶å‰‚:对于éžæ— èŒçš„åŠå›ºä½“制剂,2 个ä¸è¯•è§„模批次应至少达到100 kg 或者生产规模的1/10,两者ä¸é€‰æ›´å¤šçš„(包装åŽï¼‰ã€‚第3个批次å¯ä»¥ä½ŽäºŽæ‹Ÿå®šå•†ä¸šåŒ–规模的1/10,但应至少达到ä¸è¯•è§„模的40%(包装åŽï¼‰ã€‚
5)其他 未涉åŠçš„剂型å‡åº”å‚考国际通行技术指å—è¿›è¡Œç›¸å…³ç ”ç©¶ï¼Œæ交的注册批次的生产规模需满足能代表商业生产工艺水平和能力(包括生产厂房和生产设备)的生产工艺。
对于特殊情况下的注册批有å¯èƒ½å°‘于上述批é‡çš„情形,应当与有关部门进行有效沟通或æ出说明ç†ç”±ï¼Œä½†åº”满足å¯ä»¥å……分代表稳定的商业化生产质é‡ä¿¡æ¯ã€ä¿éšœç»ˆäº§å“è´¨é‡ç¨³å®šå‡ä¸€ã€èƒ½ä¸Žç›¸åº”的生产ã€æ£€éªŒã€å‚¨è¿ç‰æ¡ä»¶ç›¸é€‚应为原则。
需è¦è¯´æ˜Žçš„是,以上所述低于ä¸è¯•è§„模的å°è§„模批次也å‡åº”在拟定商业化产地生产。当然,目å‰æˆ‘国的制è¯å·¥ä¸šæ£åœ¨ä»Žç²—放型å‘集约型转化,供给侧改é©ä¸æ–深入,é€æ¥å½¢æˆä»¥ä¸´åºŠä¸ºå¯¼å‘çš„è¯å“ç ”å‘æ€è·¯ã€‚ä¸åŒç±»åž‹ã€ä¸åŒå“ç§çš„产å“具有ä¸åŒçš„特点,上述建议åªæ˜¯å¯¹äºŽä»¿åˆ¶è¯ç”³è¯·æ—¶æ³¨å†Œæ‰¹é‡çš„一般考虑,也是与国际接轨的具体方å‘。申请人和监管者å‡åº”该结åˆäº§å“å®žé™…ï¼Œä»¥ä¸´åºŠåº”ç”¨ä¸ºæ ¸å¿ƒå…¨é¢è¯„估仿制è¯ç”³æŠ¥æ—¶æ³¨å†Œæ‰¹é‡çš„具体è¦æ±‚,诸如下列情况å‡åº”考虑å…许注册批é‡ä½ŽäºŽå¸¸è§„çš„ä¸è¯•ç”Ÿäº§è§„模,如:1)å‚比仿制制剂为å¤å„¿è¯ï¼›2)原料è¯æŒ‰å›½å®¶è§„定å—到管制的制剂ç‰ã€‚å¦å¤–,部分å“ç§ç”±äºŽé€‚用人群ã€ç”Ÿäº§å·¥è‰ºç‰ç‰¹æ®Šæƒ…况,注册批次的批é‡ä½ŽäºŽå¸¸è§„,æ¤æ—¶å¦‚该生产规模与拟商业化生产规模相åŒï¼ŒåŒæ—¶æ‰¿è¯ºå¦‚果进行放大生产将进行相应的补充申请,那么æ¤æ—¶ä¹Ÿåº”该综åˆè€ƒè™‘,全é¢è¯„估注册批次的批é‡åˆç†æ€§ã€‚æ— è®ºä½•ç§æƒ…况,申请人都应该积æžå¯»æ±‚与注册监管部门的有效沟通,促使åŒæ–¹éƒ½åœ¨ç§‘å¦å’Œé£Žé™©ç®¡ç†çš„基础上作出åˆç†çš„决ç–。
总体æ¥è¯´ï¼Œéšç€é¼“励è¯å“医疗器械创新ã€æ·±åŒ–审评审批制度改é©çš„深入,我国医è¯äº§ä¸šæ£åœ¨ç»åŽ†ä¸€åœºå‰æ‰€æœªæœ‰çš„å˜é©ã€‚历å²ä¸Šä»¿åˆ¶è¯ç ”å‘和生产很大程度上解决了我国è¯å“å¯åŠæ€§é—®é¢˜ï¼Œå¹¶ä¸”仿制è¯ä»å°†åœ¨æœªæ¥å¾ˆé•¿çš„历å²æ—¶æœŸä½œä¸ºæ»¡è¶³å…¬ä¼—身体å¥åº·çš„主è¦ä¾é 。æ高仿制è¯æ³¨å†Œç”³æŠ¥çš„水平,ä¿è¯èŽ·æ‰¹ä¸Šå¸‚的仿制è¯è´¨é‡å’Œç–—效的稳定å¯é 既是仿制è¯ç”³è¯·ä¼ä¸šçš„责任,也是监管部门必须完æˆçš„历å²ä»»åŠ¡ã€‚从监管者的角度æ¥è¯´ï¼Œä¸€æ–¹é¢éœ€è¦é€šè¿‡å¢žå¼ºæ„识ã€å®Œå–„æ ‡å‡†ã€æ高è¦æ±‚æ¥ä¿ƒä½¿ä»¿åˆ¶è¯æ³¨å†Œç”³è¯·çš„è´¨é‡æ高;å¦ä¸€æ–¹é¢ï¼Œä¹Ÿéœ€è¦å›½å®¶ç§¯æžåˆ¶å®šæ”¿ç–,å‚考国际通行åšæ³•ï¼Œæœ‰æ•ˆå¼•å¯¼å’Œé¼“励仿制è¯ä¼ä¸šå¢žåŠ 投入,完善自我,使得仿制è¯ç”³è¯·äººå˜è¢«åŠ¨åº”付为主动æ高,比如考虑GMP æ¡ä»¶ä¸‹ç”Ÿäº§çš„注册批ã€åŠ¨æ€æ£€æŸ¥æ‰¹ç‰ï¼Œç»è¿‡ç¡®è®¤å¯ä»¥ä¸Šå¸‚销售ç‰æŽªæ–½ã€‚相信在ä¸ä¹…çš„å°†æ¥ï¼Œæˆ‘国的仿制è¯ç ”å‘ã€æ³¨å†Œå’Œç”Ÿäº§ä¼šè¿›å…¥æ›´é«˜ã€æ›´å¥½çš„å‘展平å°ï¼Œäººæ°‘群众也会用到质é‡ç–—效更为å¯é 的仿制è¯ã€‚
æ¥æºï¼šã€Šè¯å¦è¿›å±•ã€‹
谢谢分享 å¦ä¹ 了~~~
太感谢了楼主
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