嗜酸性肉芽肿伴多血管炎患者的非感染性主动脉和二尖瓣...
嗜酸性肉芽肿伴多血管炎患者的非感染性主动脉和二尖瓣赘生物摘要
嗜酸性肉芽肿伴多血管炎 (EGPA) 是一种罕见的血管炎，其特征是特应性表现、中小动脉和静脉炎症、嗜酸性粒细胞增多和组织浸润有嗜酸性粒细胞。心脏并发症最常发生在缺乏抗中性粒细胞胞浆抗体的情况下。心脏并发症包括冠状动脉炎（罕见）、心包炎、心肌炎、心内膜纤维化（洛夫勒心内膜炎）和左心室或右心室腔内血栓形成。这是首例报道的与 EGPA 相关的大型非感染性瓣膜赘生物。
背景
嗜酸性肉芽肿伴多血管炎 (EPGA)，以前称为 Churg-Strauss 综合征或过敏性肉芽肿和血管炎，是一种以特应性表现、嗜酸性粒细胞增多和中小型血管炎症为特征的自身免疫性疾病。诊断 EGPA 需要以下六项标准中的四项：(1) 哮喘，(2) 嗜酸性粒细胞增多 (>1500 个细胞/μL)，(3) 存在单神经病或多发性神经病，(4) 不固定的肺部浸润， (5) 存在鼻旁窦异常和 (6) 血管外嗜酸性粒细胞的组织学证据（敏感性：85%，特异性：99.7%）。 EGPA 的心血管表现可归因于嗜酸性粒细胞和血管炎的组织浸润。它们可能包括心包、心肌和心内膜异常，包括瓣膜受累。 EGPA 患者很少发生冠状动脉炎。在本报告中，我们描述了一名 EGPA 患者的病例，该患者出现了涉及主动脉瓣、二尖瓣和腱索的非感染性赘生物，需要更换主动脉瓣和二尖瓣。
案例展示一名中年高加索男子因呼吸急促加重而就诊。他有长期哮喘、过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎病史。呼吸困难伴有端坐呼吸和下肢肿胀。他还抱怨多处关节疼痛、上下肢麻木和刺痛、胸骨后剧烈刺痛和盗汗。尽管最近他的呼吸急促严重程度有所增加，但自 35 岁以来，他一直抱怨劳力性呼吸困难持续存在。在那个年龄，他被发现有明显的嗜酸性粒细胞增多症。对嗜酸性粒细胞增多原因的评估，包括对特定过敏、恶性肿瘤、寄生虫感染和特定自身免疫性疾病的评估，结果为阴性。图 1）。肺功能测试显示严重的阻塞性和限制性缺陷以及一氧化碳扩散能力中度下降。就诊前一年，他接受了冠状动脉造影以评估与血清肌钙蛋白 T 水平升高相关的非典型胸痛。他的冠状动脉血管造影正常。自 37 岁以来，他一直接受不同剂量的强的松治疗，并出现右侧股骨头缺血性坏死，需要进行髋关节置换手术。
图1
胸部 CT 显示多发肺实质阴影和双侧胸腔积液（右→左）。
入院时的生命体征如下：血压：85/66 mm Hg，心率：78 次/分钟，呼吸频率：18 次/分钟，体温：37.0 °C。室内空气的氧饱和度为 96%。心脏检查显示非放射 2 级，在左右第二肋间隙有强烈的收缩期中期杂音，在胸骨左下缘和心尖部有 2 级非放射状高音调的全收缩期杂音。有颈静脉扩张和肝颈静脉反流。外周脉搏正常。患者出现主观呼吸困难，并且正在使用辅助呼吸肌。左后肺底部可听到喘鸣声。没有爆裂声。双侧足部、踝部和小腿轻度水肿。
调查
他的白细胞计数为 24 300 个细胞/mm 3，其中 32% 为嗜酸性粒细胞。其余差异如下：粒细胞（58%）、淋巴细胞（5%）、单核细胞（4%）和嗜碱性粒细胞（1%）。血红蛋白和血细胞比容值分别为109 g/L和32.0%。红细胞指数正常。血小板计数为182×10 9/L。红细胞沉降率为68毫米/小时。入院后进行了六组血培养；所有病原菌和真菌均呈阴性。血浆 N 端激素原 B 型利钠肽>35 000 pg/mL。综合代谢组显示以下异常：钠：128 mg/dL，氯化物：97 mg/dL，肌酐：1.18 mg/dL，钙：7.9 mg/dL，总蛋白：6.5 g/dL，白蛋白：2.8 g/ dL 和天冬氨酸氨基转移酶：49 单位/L；血清肌酸激酶（CK）为 304 单位/L，CK-MB（CK-肌肉/脑）为 25.6 ng/mL，CK 指数正常为 8.44，血清肌钙蛋白 T 为 2.36 ng/mL。他的荧光抗核抗体 (ANA) 滴度为 1:160（斑点模式）；然而，全日空档案是负面的。血清类风湿因子正常。血清补体水平（C3、C4）正常。不存在抗核细胞质抗体（使用免疫荧光测定法进行的 p-ANCA）。HIV、甲型、乙型和丙型肝炎以及Q热的血清学评估均为阴性。Bartonella henselae、Aspergillus galactomannan 和 QuantiFERON Gold 滴度为阴性，军团菌抗原也为阴性。骨髓检查显示正常的前体细胞和成熟的嗜酸性粒细胞。基因检测显示缺乏 FIP1L1-PDGF 融合基因、BCR-ABL 融合基因、CHIC 2 基因和 FGFR1。他的 12 导联心电图在 V 1和 V 2导联中显示 QS 模式和非特异性 ST-T 异常。他的胸部 X 光片显示肺血管充血和双侧少量胸腔积液。胸部 CT 显示双侧少量胸腔积液，无肺栓塞证据。心脏大小正常。有限的经胸超声心动图显示左心室 (LV) 腔室大小和壁厚正常，LV 射血分数为 35% 和中度整体运动功能减退。主动脉瓣上有一个大的边界不清的肿块和中度二尖瓣关闭不全。随后，经食道超声心动图显示一个 19×16 毫米的不规则回声密集肿块，看起来固定并附着在两个或所有三个主动脉瓣小叶上（图 2）。主动脉瓣上的峰值梯度为 25 mm Hg。没有主动脉瓣反流。此外，还有一个 11×9 mm 不规则、移动的回声密集肿块，似乎附着在二尖瓣前叶上（图 2）。有中度至中度重度二尖瓣关闭不全。上肢和下肢的肌电图和神经传导速度显示中度轴索感觉神经病变，涉及正中神经、尺神经和腓神经。
图 2
经食道超声心动图显示一个 19×16 毫米的大植被附着在两个和可能所有三个主动脉瓣叶上，一个较小的 11×9 毫米的植被附着在二尖瓣前叶的心室表面。
鉴别诊断
心脏受累的嗜酸性粒细胞增多综合征的鉴别诊断包括特发性嗜酸性粒细胞增多综合征、EGPA、早期巨细胞心肌炎、超敏反应（通常由药物、寄生虫感染和恶性肿瘤引起）。适当的旅行史和对寄生虫（特别是蠕虫）感染的全面评估可能有助于缩小诊断范围。可能导致心肌梗死或心脏骤停和心包炎的冠状动脉炎的存在有利于 EGPA 的诊断，而不是特发性嗜酸性粒细胞增多综合征在这种情况下，感染性心内膜炎因血培养阴性和赘生物中没有病原体而被排除。韦格纳肉芽肿病通常为 ANCA 阳性且不以嗜酸性粒细胞增多为特征，并且被认为是赘生物的不太可能的原因。
治疗
根据主动脉瓣肿块的大小、二尖瓣肿块的存在和中度或更大程度的二尖瓣反流，决定进行主动脉瓣和二尖瓣置换术。手术病理报告描述了一个大的易碎主动脉瓣赘生物（2.2×1.5×1.2 cm）附着在右冠状动脉瓣和非冠状动脉瓣的心室侧面，延伸到左冠状动脉瓣，几乎完全阻塞了左室流出道. 较小的植被附着在二尖瓣前叶的心室侧面。此外，注意到在延伸到前乳头肌的腱索之间缠绕着植被。主动脉瓣被替换为 20 mm ATS 机械主动脉瓣假体，并且二尖瓣被替换为 27 mm ATS 机械二尖瓣假体。手术报告描述了二尖瓣、主动脉瓣和主动脉根部的炎症。心包和心外膜也似乎发炎了。手术期间进行了楔形肺活检，以排除肺部浸润的感染性或非感染性原因。天然瓣膜的组织学检查显示粘液样变性伴组织细胞、巨细胞和嗜酸性粒细胞浸润（图 3）。未发现细菌或真菌，瓣膜培养呈阴性。肺活检组织学评估显示肺气肿改变和胸膜下纤维化。
图 3
主动脉瓣植被的组织切片显示坏死区域、组织细胞、多叶巨细胞和嗜酸性粒细胞（H&E 染色）。
结果和后续行动
患者住院26天后出院。在住院期间，他每天接受 70 毫克强的松治疗，并迅速减量。他的出院药物包括抗生素和强的松，每天 5 毫克。在因反应性气道疾病入院前，他每天接受 5 mg 泼尼松的长期治疗。手术后 6 周、3 个月和 6 个月获得的经胸超声心动图显示，尽管对 LV 收缩功能障碍进行了适当的药物治疗，但 LV 体积增加，LV 射血分数逐渐下降至 25%。患者在瓣膜置换手术后 10 个月保持临床稳定，当时他出现进行性呼吸急促、胸部 X 光检查显示肺血管充血、血浆 NT-proBNP 水平显着升高、图 4）。其中一个病变的穿刺活检显示，真皮浅层红细胞外渗，真皮深层血栓形成，周围有大量淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，以及具有吞噬物质的多个组织细胞（图 5 ））。这些发现与 EGPA 描述的结果一致。尽管接受了血管加压药治疗，患者仍出现进行性心源性休克。经胸和经食管超声心动图、透视和心脏 MRI 显示人工瓣膜的外观和功能正常。心脏 MRI 显示中度 LV 扩张伴严重的整体 LV 运动功能减退（LV 射血分数为 15%）、轻度右心室扩张伴右心室收缩功能轻度降低和双心房扩大。在心脏 MRI 上未观察到延迟的钆增强。没有心肌梗塞、心肌炎或瘢痕的证据。在心室腔或心房附件中没有血栓的证据。有少量无回声的心包积液。患者拒绝了进一步的干预，并在此后不久死亡。家人拒绝尸检。
图 4
死亡前不久出现血管炎性皮疹。
图 5
血管炎皮疹的皮肤活检组织切片显示血栓形成和嗜酸性粒细胞浸润（H&E 染色）。
讨论
该患者符合美国风湿病学会的所有 EGPA 标准，包括哮喘、嗜酸性粒细胞增多 >1500 个细胞/μL、多发性神经病、其他疾病状态无法解释的未固定肺部浸润、慢性鼻窦炎和组织嗜酸性粒细胞的存在。心脏受累发生在 50%–62% 的 EGPA 患者中，是发病率和死亡率的常见原因。先前描述的 EGPA 心脏并发症包括心外膜冠状动脉血管炎、心肌内小血管（动脉、毛细血管、小静脉）血管炎、肉芽肿性心肌浸润、嗜酸性心肌炎、心肌纤维化、右心室和左心室心内膜纤维化、右心室和/或左室血栓形成、限制性或扩张型心肌病、乳头肌功能障碍引起的二尖瓣关闭不全、急性心包炎、心包积液伴或不伴填塞、缩窄性心包炎、室上性和室性心律失常、房室和室内传导阻滞以及心源性猝死。较高的外周血嗜酸性粒细胞计数和无 ANCA 阳性与 EGPA 中心脏受累的风险较高有关。
EGPA 患者的心内膜受累类似于其他嗜酸性粒细胞增多综合征（特发性嗜酸性粒细胞增多综合征及其变体，热带心内膜心肌纤维化）。最常与嗜酸性粒细胞增多综合征相关的病理病变称为 Loeffler 心内膜炎。与其他嗜酸性粒细胞增多综合征相比，EGPA 较少发生 Loeffler 心内膜炎。它分三个阶段发展。第一阶段以嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的心内膜浸润为特征。嗜酸性粒细胞脱粒导致阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞主要蛋白、嗜酸性粒细胞髓过氧化物酶和夏科-莱顿晶体蛋白的释放。这些物质具有细胞毒性，被认为会导致心内膜心肌坏死。第二阶段的特点是在心内膜心肌损伤区域形成血栓（左心室和右心室心尖最常受影响）。第三阶段的特征是心内膜纤维化，可能是局部的或弥漫性的，可能导致限制性心肌病。心脏 MRI 上的晚期钆增强可识别心内膜纤维化。 Loeffler 心内膜炎的瓣膜功能可能受到腱索纤维化束缚或瓣膜内皮纤维炎症的影响。二尖瓣和三尖瓣关闭不全是 EGPA 患者最常见的瓣膜功能障碍形式，但很少观察到。特发性嗜酸性粒细胞增多综合征和韦格纳肉芽肿等血管炎中描述了大的瓣膜赘生物。据我们所知，该病例是第一次描述 EGPA 患者的非感染性瓣膜赘生物。由于活检或尸检没有心肌组织，我们不确定该患者术后左室收缩功能下降的原因。心肌嗜酸性粒细胞浸润是可能的，但心脏 MRI 未显示心肌炎或心内膜纤维化的证据。切断腱索以促进二尖瓣置换也是一种可能的解释。
目前治疗 EGPA 的建议包括使用糖皮质激素（如泼尼松龙）治疗，然后使用免疫抑制剂（如环磷酰胺和硫唑嘌呤）。Bosch等人对 EGPA 治疗的系统评价表明，硫唑嘌呤和可能的甲氨蝶呤可能有助于维持缓解。2017 年，人源化单克隆抗体美泊利单抗获美国食品药品监督管理局批准用于 EGPA。我们的患者接受了大剂量糖皮质激素治疗，但未接受环磷酰胺、硫唑嘌呤、来氟米特、利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换。未能开始这些治疗中的一种或多种可能是由于延迟确认 EGPA 的诊断，这发生在死亡前不久，并且因为一旦确认 EGPA 的诊断，患者拒绝进一步治疗。早期诊断和更积极的药物治疗可能会改变该患者的病程。在患者死亡之前，美泊利单抗不可用。
总之，非感染性瓣膜赘生物应添加到 EGPA 的心血管并发症列表中。
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