第一剂黑猩猩腺病毒载体 COVID-19 疫苗 ChAdOx1 后的格林-巴利...
第一剂黑猩猩腺病毒载体 COVID-19 疫苗 ChAdOx1 后的格林-巴利综合征摘要
COVID-19 传播的预防策略处于全球医疗保健模式的最前沿，其主要重点是疫苗接种。我们介绍了一个有趣的案例，一名 37 岁的男性，在他第一次接种黑猩猩腺病毒载体 COVID-19 疫苗 ChAdOx1 后 3 周，因快速进展的肌无力和背痛而到医院就诊。任何其他触发器。入院期间，他的 COVID-19 拭子也呈阴性。通过将临床特征与脑脊液分析、神经传导研究以及大脑和整个脊柱的 MRI 相关联，确认了格林-巴利综合征的诊断。患者接受了 5 天的静脉注射免疫球蛋白治疗，不需要任何呼吸支持。
背景
COVID-19 大流行已被证明是对全球医疗保健服务的巨大挑战，并被广泛认为是全球公共卫生威胁。病原体是一种高度传播的新型呼吸道病原体，称为 SARS-CoV-2，最初于 2019 年底在中国武汉出现。从那时起，该疾病迅速在几个大洲传播，在全球造成约 250 万人死亡。根据世界卫生组织的数据，2021 年 3 月上旬。临床表现因年龄、种族和合并症而有很大差异，从完全无症状的个体到症状，例如干咳、发烧、嗅觉丧失、头痛、肌痛和胃肠道紊乱。在危急情况下，COVID-19 可导致快速进展的肺炎或急性呼吸窘迫综合征以及多器官衰竭；这对全球重症监护和高度依赖病房造成了相当大的压力。尽管最近有证据支持地塞米松和托珠单抗对死亡率有益，但全世界的主要重点是使用社交距离、接触者追踪、旅行限制、个人防护设备和最近的疫苗接种等策略来预防疾病传播。目前有三种针对 COVID-19 的疫苗，已获得英国药品和保健产品监管机构 (MHRA) 的批准。这些是牛津/阿斯利康 ChAdOx1、辉瑞/BioNTech BNT162b2 和 Moderna mRNA-1273，英国支持最近食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 批准的杨森 Ad26.COV2-S 的全球临床试验（重组）疫苗，还有几项试验正在进行中。ChAdOx1 疫苗接种后报告的副作用包括但不限于疼痛、注射部位红斑、肿胀、疲劳、头痛、发烧和淋巴结肿大。格林-巴利综合征 (GBS) 是一种急性、自身免疫性脱髓鞘性多发性神经病，其特征是进行性、近端扩散性肌肉无力。这通常是自我解决的；然而，在严重的情况下，它可能会继发于呼吸肌受损而危及生命，需要机械通气。有一些报告的病例记录了 COVID-19 与神经系统表现（例如 GBS）之间可能存在的联系，尽管这种关联并不常见。我们描述了一个引人入胜的病例，一名 37 岁男性在第一次接种 ChAdOx1 疫苗后 3 周被诊断为 GBS，没有任何其他触发因素。
案例展示
一名没有医疗或旅行史的 37 岁英国白人男子在当地中心为年轻人推出机会性疫苗后接种了第一剂 COVID-19 ChAdOx1 疫苗。接种疫苗后约 2 周，患者出现持续性背痛，手和足部新出现远端感觉异常，同时出现对称的进行性上行肌无力，一周后出现意外和紧急情况。患者否认鼻梁柱状症状、尿失禁或肠失禁，或先前的呼吸道或胃肠道症状。他还否认自大流行开始以来曾感染过 COVID-19 或有任何与感染相关的典型症状。神经系统检查结果显示所有四肢的运动强度降低（表 1），下肢远端腹股沟的轻触感和本体感觉降低。患者在从脚跟到脚趾的行走中也有共济失调的步态，双侧下肢无反射。他的瞳孔大小相等，对光有反应，对颅神经 I-XII 的检查也无异常。格拉斯哥昏迷评分为 15/15。心肺和腹部检查正常。
表格1
符合牛津医学研究委员会 (MRC) 标准的入院神经系统检查
生命体征：体温36.9℃，脉搏118次/分，血压148/89 mm Hg，呼吸21次/分，血氧饱和度96%。入院时他的用力肺活量 (FVC) 正常，为 3.13 L。
调查
入院当天实验室检查结果均在正常范围内：血红蛋白168 g/L（135~180 g/L），白细胞计数8.42×10 9 /L（3.5~11×10 9/L），血小板计数311×10 9 /L（140~400×10 9 /L），中性粒细胞计数6.17×10 9 /L（1.7~7.5×10 9 /L），淋巴细胞计数1.52×10 9 /L（1~4× 10 9 /L），单核细胞计数0.69×10 9 /L（0.2-1.5×10 9/L)、钠 143 mmol/L (135–145 mmol/L)、钾 4.2 mmol/L (3.5–5.1 mmol/L)、尿素血清 3.5 mmol/L (2.1–7.1 mmol/L)、肌酐 69 μmol /L (66-112 μmol/L)，估计肾小球滤过率 >90 mL/min，血清胆红素 11 μmol/L (0–21 μmol/L)，丙氨酸氨基转移酶 15 U/L (10–50 U/L) , 天冬氨酸氨基转移酶 20 U/L (10-50 U/L), 碱性磷酸酶 82 U/L (0–129 U/L), 白蛋白血清 48 g/L (35–50 g/L) 和 C 反应蛋白1 毫克/升（0–5 毫克/升）。维生素 B 12血清为 673 ng/L (160–925 ng/L)、叶酸 10.4 μg/L (2.9–50 μg/L)、游离 T4 血浆 21.3 pmol (12–22 pmol) 和促甲状腺激素血清 1.82 mU/L (0.3–4.2 mU/L)。
血源性病毒筛查阴性，包括肝炎筛查、爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 和巨细胞病毒 (CMV)。此外，抗核和抗中性粒细胞胞浆抗体血清学试验也呈阴性。入院时，他的 PCR 拭子检测结果为 COVID-19 阴性。入院时的胸片显示肺部和胸膜腔清晰，没有影像学特征表明 COVID-19 肺炎（图 1）。
图1
入院时的胸片显示正常的心纵隔轮廓以及清晰的肺部和胸膜隐窝。未显示 COVID-19 的放射学特征。
进行了腰椎穿刺，结果显示 0.5 mL 无色液体样本，分离出的蛋白质水平升高 1.77 g/L (0.15–0.45)。脑脊液（CSF）葡萄糖为3.9 mmol/L，白细胞计数<0.001×10 9 /L，红细胞<0.001×10 9 /L。此外，脑脊液样本的微生物学和培养没有产生生物体的生长。寡克隆带研究表明，这种模式与全身炎症反应中寡克隆 IgG 的被动转移一致，并不表示鞘内合成（通常见于多发性硬化等疾病）。一项神经传导研究显示，直接刺激下上肢运动反应呈片状衰减。在研究时没有发现表明脱髓鞘的明确特征；然而，值得注意的是，该研究是在稍早的时候进行的，因此在疑似 GBS 临床过程中的时间并不理想。MRI 头部显示脑实质、脑室和蛛网膜下腔的正常外观。钆增强 T1 加权图像显示没有异常的实质、硬脑膜或软脑膜增强（图 2）。此外，钆对比剂的 MRI 整个脊柱显示双侧马尾神经根整体增厚，特别是在 S1 水平（图 3）。在矢状位增强后 T1 序列上，有明显的腹侧马尾神经根强化以及脊髓圆锥的软脑膜强化（图 4）。MRI 特征与潜在的自身免疫病因一致。临床表现、脑脊液分析、神经传导研究和 MRI 特征均支持 GBS 的诊断。
图 2
(A) T2 加权和 (B) 增强后 T1 加权大脑轴向图像。(A) T2 加权图像上脑实质、脑室和蛛网膜下腔的正常外观。(B) 增强后 T1 加权图像显示没有异常的实质、硬脑膜或软脑膜增强。
图 3
腰骶椎轴向 T2 加权图像显示双侧 S1 神经对称增厚（绿色箭头）。
图 4
增强后矢状 T1 加权图像显示马尾神经增强，在腹侧最明显（黄色箭头）。此外，有证据表明髓质圆锥的软膜增强（蓝色箭头）。这些成像特征与潜在的自身免疫病因一致。
治疗患者每 4 小时接受一次 FVC 监测，并开始静脉注射免疫球蛋白 (IVIg)，剂量为每天 2 g/kg，总持续时间为 5 天。阿米替林 25 mg 每天一次，用于治疗神经性疼痛。在 IVIg 治疗的第 3 天，患者的 FVC 恶化至 2.6 L，并决定在他需要机械通气的情况下先发制人地进入重症监护室进行监测。患者在重症监护室接受密切监测，并定期接受神经病学、言语和语言以及物理治疗团队的意见。由于担心吞咽，他还开始通过鼻胃管进行临时补充营养支持。
结果和后续行动
我们很高兴地报告患者成功完成了为期 5 天的 IVIg 疗程，并且在重症监护室不需要任何机械通气。然而，他的神经系统症状恢复缓慢，他目前正在第四纪神经病学中心接受观察，接受有关 GBS 管理的持续专业神经病学和物理治疗输入。
讨论
GBS 是一种自身免疫性疾病，其特征是急性、上行的外周多发性神经根神经病。大约 30% 的患者表现出呼吸肌受累，需要进入重症监护室进行通气支持。典型的表现包括上行弛缓性麻痹，部分患者出现自主神经功能障碍。经典报道的 GBS 发展的刺激因素是最近发生的呼吸道或胃肠道疾病。罪魁祸首病原体，如空肠弯曲杆菌、CMV、EBV 和寨卡病毒在文献中被公认为通过分子模拟过程触发的针对髓鞘的靶向二级免疫介导反应在 GBS 发展中发挥作用。
COVID-19 主要影响呼吸系统，与 SARS-CoV 和中东呼吸综合征具有共同的人类冠状病毒分类，并有可能影响神经系统。有一些病例已发表，将 COVID-19 感染与 GBS 的发展相关联，然而，关于这些患者的神经系统结果或症状严重程度的数据有限。还有一些与病毒发病机制相关的提议机制可能导致神经系统症状的发展。一种理论是，在血脑屏障、神经胶质细胞和神经元的细胞表面表达的 ACE2 受体被用于病毒进入和攻击。其次，COVID-19 可能在与肺上皮结合时传播全身炎症反应，释放肿瘤坏死因子 α 和白细胞介素 (IL)-6、IL-12、IL-15，所有这些都可能导致细胞因子诱导的神经元损伤。此外，继发于 COVID-19 呼吸损伤的低氧血症可导致脑血管舒张，从而导致脑水肿。
随着持续的大流行，COVID-19 疫苗的推出已成为重中之重。尽管从公共卫生的角度来看，疫苗接种显然有几个好处，但潜在风险的识别和声明也是必不可少的。目前在英国进行大规模推广活动的两种获批疫苗是辉瑞/BioNTech BNT162b2、3 和牛津/阿斯利康 ChAdOx1。 Janssen Ad26.COV2-S（重组）疫苗最近获得了 EMA 和美国 FDA 的批准；但是，它正在等待在英国推出。许多先前建立和测试的疫苗提醒患者注意极为罕见的 GBS 风险，同样，ChAdOx1 疫苗也警告患者长期副作用，如 GBS 极为罕见。在 1976 年针对猪流感的流感疫苗接种推广期间，据报道与 GBS 的关联增加。相比之下，随后的研究报道 GBS 与季节性流感疫苗之间没有因果关系，概率为 1 例/百万。此外，2009 年 H1N1 单价流感疫苗接种后的一项荟萃分析报告 GBS 发病率为 1.6 例/百万。尽管如此，还是鼓励接种季节性流感疫苗，因为流感导致死亡或发病的严重风险大大超过发生 GBS 的风险。英国公共卫生部报告称，单剂经批准的 COVID-19 疫苗在首剂接种后 3 周内可成功减少 80 岁以上患者的住院率。 ChAdOx1 疫苗 III 期临床试验的初步结果报告说它是安全的，在第一剂疫苗后 22 天没有住院。这些统计数据清楚地表明了接种 COVID-19 疫苗后的总体疗效和改善的结果。
COVID-19 病毒的外表面具有刺突 (S) 蛋白，用于进入细胞并引发疾病。ChAdOx1 疫苗是一种“由单一重组、复制缺陷型黑猩猩腺病毒 (ChAdOx1) 载体组成的单价疫苗，该载体编码 SARS-CoV-2 的 S 糖蛋白 (ChAdOx1-S (recombinant))”。接种疫苗后，载体进入细胞刺激 COVID-19 的 S 糖蛋白，然后将其输出到细胞表面，引发抗体和 T 细胞的产生。从理论上讲，这一过程为未来进一步接触 COVID-19 提供了免疫力，其持续时间尚未确定。然而，在选定的患者中，我们假设这种机制可能与分子模拟反应有关，因此导致针对神经元髓鞘的抗体组装并导致 GBS。
一项荟萃分析和系统评价确定，欧洲和北美一般人群中报告的 GBS 年发病率为 0.81-1.89（中位数 1.11）/100 000 人。此外，MHRA 表示，来自 42917 名患者中的 6 名患者在接种 ChAdOx1 疫苗后出现了 GBS，但没有进一步的信息。此外，在患者接种第一剂 BNT162b2 COVID-19 疫苗 2 周后，报告了 1 例 GBS 病例。与我们的病例相似，患者在首次接种疫苗 2 周后出现神经系统后遗症，包括反射消失、下肢针刺感降低和步态异常。在腰椎穿刺和 MRI 脊柱显示马尾神经根增强后，患者被诊断为 GBS。该团队还对患者进行了 5 天的 IVIgs 治疗，在第三次给药后神经系统有所改善，随后被送往急性康复中心。相比之下，我们的患者 IVIgs 并没有显着改善，神经功能缺损保持不变。研究表明，接受 IVIg 或血浆置换标准化治疗的患者中有 40% 在前 4 周内没有立即恢复。
作者承认并且不能完全排除 GBS 偶然发生或继发于无症状感染的可能性。然而，我们确信患者之前没有任何呼吸道或胃肠道症状、临床特征、实验室证据或活动性局部感染的放射学特征作为 GBS 的原因。由于他的临床病史中唯一的新潜在触发因素是最近第一次注射 ChAdOx1 疫苗，并且有充分报道称 GBS 通常会在疫苗接种后几周发生，我们认为 ChAdOx1 疫苗有合理的可能性是在这种特殊情况下，可能会刺激 GBS 的发展。
学习点
[*]格林-巴利综合征 (GBS) 是任何疫苗接种后极少报道的副作用和风险。
[*]我们描述了在没有任何进一步触发因素的情况下，在接种 COVID-19 疫苗后发生 GBS 的病例。
[*]需要进一步的研究来充分确定 COVID-19 疫苗接种、GBS 和长期神经系统后遗症之间可能存在的联系。
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