胸腺瘤相关副肿瘤性脑炎 (TAPE)，边缘脑炎的潜在原因
摘要一名 59 岁男性出现表达性失语症和短期记忆障碍。此后不久，他开始出现凝视咒和间歇性右手痉挛，初步认为是简单的部分性癫痫发作。随后的 MRI 脑成像高度提示单纯疱疹病毒 (HSV) 脑炎；然而，脑脊液中的 HSV PCR 是阴性的。在进一步的测试中，患者被发现患有自身免疫性脑炎，被认为与偶然发现的胸腺瘤有关。他的临床表现，连同影像学和对治疗的反应，强烈提示胸腺瘤相关的副肿瘤性脑炎。早期识别是确保及时开始适当治疗的唯一方法。免疫疗法和癌症定向疗法（包括肿瘤切除术、如果需要）已被证明具有良好的结果，提高了神经恢复的速度并降低了复发的风险。如果不进行治疗，进行性神经功能恶化可能会持续数月至数年，最终导致死亡。
背景
脑炎的特征是脑组织发炎；然而，尽管进行了彻底的检查，近一半的脑炎相关住院患者最终都没有得到具体的、可辨别的诊断。脑炎有大量潜在病因，因此必须考虑广泛的检测和鉴别诊断，包括自身免疫性和副肿瘤性脑炎。与以前相比，现在在文献中得到了更广泛的认可，据报道，自身免疫性和副肿瘤性脑炎在没有及时识别和治疗的情况下具有显着的发病率和潜在的致命并发症。大约一半的胸腺瘤患者也被发现患有副肿瘤性神经系统综合征，最常见的是重症肌无力。然而，这些病例仅涉及周围神经系统，因为自身免疫抗体阻断或破坏肌肉烟碱型乙酰胆碱受体，并保护中枢神经系统 (CNS)。胸腺瘤相关副肿瘤性脑炎 (TAPE) 的病例报告有限，涉及大脑边缘或边缘外区域的炎症，如果没有适当的诊断和治疗，这可能导致进行性神经功能衰退和死亡。在这里，我们回顾了一个与 TAPE 一致的患者的有趣病例报告。
案例展示
一名没有明显病史的 59 岁男子在去看初级保健医生 5 天前一直处于正常健康状态，主诉为“嘴里有强烈的苦味”。这与表达性失语症、短期记忆缺陷和混乱有关，所有这些都主要被他的妻子注意到。在症状逐渐发展的过程中，他还开始偶尔出现凝视和间歇性右手痉挛，初步认为是简单的部分性癫痫发作。他没有定期服用药物，也没有已知的药物过敏。内科和外科病史仅对良性结直肠腺瘤值得注意。社会史包括：从不吸烟、社交酗酒和不使用娱乐或非法药物。就诊时，他的体温为 99.0°F (37.2°C)，血压为 115/81 mm Hg，心率为 95 次/分钟，呼吸为 20 次/分钟，室内空气中的氧饱和度为 99%。他的体重指数（BMI）为27.05 kg/m 2。体格检查结果对表达性失语症、轻度认知缺陷具有重要意义，尤其是短期记忆丧失（5 分钟后无法回忆三个简单项目）。其余神经系统检查无异常：颅神经 2-12 完好，无感觉或运动障碍，无肢体共济失调，步态正常。其余的体格检查无异常。
调查他的主治医生给门诊病人开了一个没有对比的 MRI 大脑，结果显示一个大的信号强度汇合区域涉及左侧颞叶内侧和海马。患者被紧急转诊到我院进行进一步检查和评估。入院时，他的初始代谢组和全血细胞计数实验室无异常，白细胞计数为 9.9 x10 9 /L。有和没有对比的重复 MRI 大脑显示左额叶和内侧颞叶和右扣带回（这是边缘系统的一部分）的 T2/流体衰减反转恢复 (FLAIR) 高信号，增强最小（图 1）。神经放射科医生与住院神经科医生一起审查 MRI 图像的初步报告确定，这些发现并不提示任何类型的原发性或转移性恶性肿瘤，但事实上，这种模式是单纯疱疹病毒 (HSV) 脑炎的特征. 连续脑电图 (EEG) 显示左侧额颞叶周期性偏侧癫痫样放电 (PLED) 异常，左侧颞区可能有癫痫发作，这也与 HSV 脑炎一致。然而，腰椎穿刺脑脊液 (CSF) 检测对 HSV 1 和 2 DNA 扩增呈阴性，并且也相当不暗示感染（仅显示蛋白升高而没有细胞增多）。然而，鉴于 MRI 的发现和临床表现，
图1
MRI 脑 T2 加权/流体衰减反转恢复序列的轴向和冠状面视图显示主要显示 R 扣带回、L 额叶和 L 内侧颞叶高信号。
住院期间，尽管接受了抗病毒治疗，但他的认知状态持续下降，表达性失语症也继续恶化。进一步的血清和脑脊液分析（发送到梅奥诊所实验室）检测扩大的自身免疫性脑炎小组仅显示阳性血清肌肉乙酰胆碱受体 (AChR) 结合抗体（表 1）。重要的是要注意肌肉 AChR 抗体与引起涉及周围神经系统的重症肌无力有关。最终，血清和 CSF 自身免疫性脑炎小组的全部结果均返回阴性，否则自身免疫性脑炎的常见罪魁祸首生物标志物，例如抗 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体抗体、电压门控钾通道 (VGKC) ) 复合抗体、富含亮氨酸的胶质瘤灭活 1 (LGI1) 抗体、γ-氨基丁酸-B (GABA B) 受体抗体、谷氨酸脱羧酶 65 抗体、接触蛋白相关蛋白 2 (CASPR2) 抗体和抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体抗体。血清中的肌肉乙酰胆碱受体抗体也呈阳性，但由于它们仅针对周围神经系统中的肌肉受体，因此尽管同时存在于 CSF 中，但它们对 CNS 没有致病性（表 2）。在进一步的文献回顾中，有少数病例报告在发现有 GABA A或 GABA B受体抗体的胸腺瘤肿瘤中疑似脑炎的临床表现非常相似。虽然患者 GABA B检测呈阴性受体抗体，不幸的是，由于缺乏测试，该患者中抗 GABA A受体抗体的存在状态未知。
表格1
脑脊液自身免疫性脑炎小组结果
表 2
血清自身免疫性脑炎小组结果
此外，还进行了胸部/腹部/骨盆 CT 造影，以及全身 PET-CT 扫描，以排除隐匿性原发性恶性肿瘤。从这次检查中发现患者有双侧亚段肺栓塞和部分钙化的 4.0×2.3×1.5 cm 前纵隔肿块，很可能代表胸腺瘤（图 2）。
图 2
全身 PET/CT 扫描的冠状位显示前纵隔摄取增加和部分钙化的 4.0×2.3×1.5 cm 前纵隔肿块（如箭头所示）。
鉴别诊断
该病例涉及一位免疫功能正常的宿主，他出现了相当快速和急性发展的表达性失语、认知障碍（短期记忆缺陷）、凝视和间歇性右手痉挛。该临床表现考虑的鉴别诊断包括感染原因（病毒/细菌性脑炎）、血管原因（脑血管意外）、癫痫发作和原发性精神疾病（急性精神病或精神分裂症）等。
导致脑炎的病毒性和细菌性脑膜炎可能是其他健康个体中急性脑炎的最常见原因，尽管如前所述，随着我们开发出更多用于确定脑炎其他病因的检测能力，其流行病学格局可能正在发生变化。有广泛的传染性病因，包括单纯疱疹病毒、西尼罗河病毒、脑膜炎奈瑟菌和单核细胞增生李斯特菌， 仅举几个。然而，鉴于没有发热、白细胞增多和 CSF 结果平淡，该患者不太可能是感染性病因。尽管他最初的 MRI 发现是 HSV 脑炎所见变化的高度特征，但他的临床表现与该诊断不一致。此外，没有其他客观数据支持 HSV 感染，以及静脉注射阿昔洛韦治疗缺乏临床改善。
中风等血管性原因可能会出现神经系统表现，例如表达性失语、认知障碍，并伴有癫痫发作等并发症。然而，他的症状的时间进程和逐渐发展不符合脑血管意外的临床表现，并且也基本上排除了 MRI 脑成像。
癫痫发作也可表现为急性发作的神经功能缺损，但通常更短暂且持续时间短，没有持续的症状。除了上述的 PLED 外，还对该患者进行了连续脑电图 (EEG)，该患者未显示任何整体癫痫活动。同样，新发的原发性精神疾病在没有任何精神疾病的个人或家族史的人中不符合这种临床表现。
治疗
在发现前纵隔肿块后，考虑了胸腺瘤和已知的相关副肿瘤综合征。TAPE 被认为是涵盖该患者所有临床表现的主要诊断，并得到实验室和影像学检查结果的支持。患者开始静脉注射免疫球蛋白 G（总剂量 2 g/kg，分为 3 天），以及大剂量静脉注射类固醇（甲基强的松龙 1000 mg，共 5 天）。此后不久，他的临床状况开始好转。此外，他接受了成功的电视胸腔镜手术切除肿瘤，病理显示前纵隔肿块为B2-B3型胸腺瘤。不幸的是，尚不清楚胸腺瘤组织是否表达肌肉 ACh 受体，因为没有进行进一步的测试。
结果和后续行动
患者在出院后 1 个月接受了有或无造影剂的 MRI 脑部检查，结果显示先前描述的基于双侧半球皮质的病变有显着的间隔分辨率。不幸的是，患者出院 3 个月后，他经历了一次全身性强直-阵挛性癫痫发作，需要再次住院。再次入院时重复 MRI 显示多灶性双侧 T2/FLAIR 间质过度增生症复发，表明炎症广泛，与首次入院时的 MRI 相比，尤其是在全新区域（图 3）。该患者再次接受了大剂量静脉注射类固醇（solumedrol 每天 1 g）治疗，但这次也接受了血浆置换 (PLEX) 疗法（被认为可以更快地清除自身抗体）。患者的临床症状在类固醇和 PLEX 治疗后得到改善，随后以类固醇逐渐减量（口服强的松）以及每天两次口服左乙拉西坦 1500 mg 预防癫痫发作出院回家。在他第二次入院后 3 个月和 6 个月重复 MRI 脑部成像显示，新的脑部病变间隔消退，他的神经系统状态恢复到基线，迄今为止没有进一步的疾病复发。
图 3
MRI 脑 T2 加权/流体衰减反转恢复序列显示四个轴向视图，从 A 到 D 从上到下推进。第二次入院时获得的 MRI 显示新的高信号和炎症区域。
讨论
脑炎的自身免疫性或副肿瘤性原因越来越得到认可，特别是随着自身抗体实验室检测的不断进步。最近的文献表明，脑炎的这些病因可能比以前认为的更常见。这是考虑到免疫组织化学、免疫荧光检测和基于细胞的检测实验室测试的改进在揭示自身抗体介导的脑炎方面取得了重要的最新诊断进展。
尽管最终发现该患者在脑脊液和血清中都有肌肉 ACh 受体结合自身抗体，但这种特定抗体的阳性并不特异，或足以诊断“抗体阳性”自身免疫性脑炎。事实上，重要的是要承认肌肉 ACh 受体结合抗体对 CNS 没有致病性，并且与该患者出现的脑炎无关。从历史上看，在 CASPR2 受体或 LGI1 抗体阳性的情况下发现的神经系统症状被认为是高度提示边缘性脑炎的“经典”综合征的一部分。最终，该患者的检查没有显示任何其他自身抗体生物标志物的阳性结果，并且肌肉 ACh 受体抗体可能是与他的胸腺瘤发现相符的偶然发现。导致他脑炎的特定自身免疫性罪魁祸首仍然未知。然而，鉴于他的免疫抑制治疗和肿瘤切除的临床改善，我们认为他的诊断与 TAPE 一致，尽管没有确定明确的自身抗体。
重要的是要认识到并非所有自身免疫性或副肿瘤性脑炎患者都有相关的自身抗体，血清或脑脊液自身抗体的缺乏并不排除潜在的自身免疫过程。在所有患者中，考虑其他病因是必不可少的，因为通常必须在影像学、脑电图或确认性抗体检测结果可用之前做出治疗决定。在开始免疫抑制治疗之前，尤其应排除感染性病因。在超过一半被发现患有副肿瘤性脑炎综合征的患者中，神经系统症状平均比发现肿瘤或癌症诊断要早几周到几个月。因此，应该有一个较低的阈值来进行恶性肿瘤筛查的成像。与副肿瘤性边缘脑炎相关的最常见恶性肿瘤是肺癌（通常是小细胞肺癌）、精原细胞瘤和其他睾丸肿瘤、胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤。先前的文献报道了胸腺瘤引起的边缘性脑炎与 VGKC 抗体之间的关联，但随着更多病例报告的出现，“负责任的”自身抗体列表不断发展，包括更多不同的生物标志物，正如在该患者的血清和脑脊液中的扩展自身免疫性脑炎面板。
为了描述自身免疫性脑炎的潜在病理生理学，有人提出先前的中枢神经系统感染可能在引发自身免疫性发作中发挥作用。然而，这仅在有限的 HSV 脑炎案例研究中得到证实。NMDA 受体抗体介导的脑炎与 HSV 脑炎的诊断和治疗有关，在 HSV 感染时血清和脑脊液中 NMDA 受体抗体阴性的患者中有 20%~30% 血清转化为 NMDA 受体抗体阳性。复发症状的设定证实不是来自复发性 HSV 感染。然而，在这个特定的患者中，他不太可能感染 HSV 引发自身免疫性脑炎，因为没有证实 CNS HSV 感染的证据，以及胸腺瘤肿瘤的替代发现。
最后，应该强调的是，早期考虑和识别自身免疫性或副肿瘤性脑炎是确保及时开始治疗的唯一方法。早期免疫疗法和癌症定向疗法（包括肿瘤切除术，如果有指征）已被证明具有良好的结果，提高了神经功能恢复的速度，并降低了复发的风险。在诊断和治疗正确的患者中，超过 75% 的患者在发病 24 个月后神经系统症状得到临床缓解。如果不进行治疗，进行性神经功能恶化可能会持续数月至数年，最终导致死亡。
随着我们对抗体介导的自身免疫性脑炎的了解不断增长，我们希望新出现的病例报告（例如本例）有助于我们了解这种以前未被充分认识的边缘脑炎病因的诊断算法、治疗方案和预后。
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