从氨氯地平改用贝尼地平和牙周治疗后牙龈增大改善
摘要钙通道阻滞剂 (CCB) 的使用与牙龈增大有关，对口腔功能、卫生和美观产生不利影响。尽管 CCB 引起的牙龈增大是一种已知的不良反应，但它很少或从未由某些 CCB 引起。在本文中，我们报告了一名 80 年代后期患有高血压的女性患者，她经历了氨氯地平引起的牙龈肿大。患者的降压药由氨氯地平改为另一种同级别CCB，贝尼地平，未见引起牙龈肿大的报道。该患者还接受了牙周治疗。牙龈肿大明显改善，血压控制得以维持。
背景
高血压是全球过早死亡和残疾的主要可预防风险因素。2010 年，据报道全球只有 36.9% 的高血压患者接受了适当的治疗，只有 13.8% 的人实现了血压控制。因此，到 2025 年，患有高血压的成年人人数预计将增加约 60%，从而使患有这种疾病的人总数达到 15.6 亿人；在日本，高血压病例将达到约 4300 万例。尽管高血压的治疗率和控制率有所提高，但男性和女性的控制率分别仅为 40% 和 45%。不仅在日本，全世界对降压药的需求都在增加，随着越来越多的人服用降压药，牙龈增生等不良反应可能会增加。
最常用的抗高血压药物类型之一是钙通道阻滞剂 (CCB)，它分为三类：二氢吡啶衍生物、苯烷基胺衍生物和苯并硫氮杂卓衍生物。药物引起的牙龈肿大会影响口腔清洁、美观和口腔功能，是众所周知的与一些抗癫痫药、免疫抑制剂、大剂量口服避孕药和 CCB 相关的药物不良反应。
据报道，引起牙龈增大的 CCB 包括硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平、尼卡地平、马尼地平、尼索地平、西尼地平、地尔硫卓和维拉帕米。报告的牙龈肿大发生率因使用的药物而异（表 1）。尽管 CCB 的这种不利影响已被广泛报道，但一些 CCB 很少或从未被报道会导致牙龈增大。
表格1
报告与牙龈增大相关的 CCB 列表
本文报道一例老年高血压女性患者，将氨氯地平改用同类型CCB贝尼地平治疗牙周病，氨氯地平引起的牙龈肿大得到改善和维持。
案例展示
2017 年 2 月，一位 80 后的女性来到我们的诊所，主要抱怨牙龈出血和假牙不相容。患者在 77 岁时被诊断出患有高血压，并开始使用氨氯地平（5 mg/天）进行降压治疗。第一次就诊时进行了两次临床血压测量，分别为 154/83 和 137/74 mm Hg。患者无吸烟史。在第一次就诊时，在下颌前牙牙龈和上颌缺牙区观察到牙龈增大，患者不知道（图 1）。进行了牙周检查（对 9 颗牙齿进行了 54 个部位的测量），包括探诊袋深度 (PPD)，其中包括测量牙齿和牙龈之间空间的深度，以指示牙周炎的进展；探查出血 (BOP)，可检测牙周袋的炎症；化脓部位和 O'Leary 的菌斑控制记录 (PCR) 以检查口腔卫生。
图1
首次诊断时的口内照片（A，B）。(A) 初诊时下颌前牙牙龈和上颌缺牙区牙龈增大。当时观察到大量牙菌斑积聚、牙周组织炎症和牙周炎进展导致的病理性牙齿迁移。(B) 由于假牙不相容，下表面的垂直尺寸减小。
在基线时，牙周检查结果显示平均 PPD 为 7.3 mm。98.1%的部位的PPD为4mm以上，100%的部位观察到BOP。患者在早餐后和睡前仅使用牙刷常规进行口腔卫生 1 分钟。第一次就诊时观察到大量斑块积聚（PCR，100%）、牙周组织和牙结石的炎症。由于牙周炎进展导致的假牙不相容和病理性牙齿移位，导致下脸垂直尺寸减小（图1）。X线检查显示中度水平牙槽骨吸收，上牙牙周韧带增宽，下颌右前磨牙和磨牙局部严重垂直牙槽骨吸收。根据这些临床发现，诊断为严重的全身性慢性牙周炎（IV 级 B 级，2018 年分类） 和药物性牙龈肿大。
治疗
在初始治疗开始时，我们向她的医生提供了一份先前报告的导致牙龈肿大的 CCB 列表及其发生率（表 1），以确定替代氨氯地平的可能性。会诊后，氨氯地平换成另一种二氢吡啶 CCB（贝尼地平 8 mg/天），以前没有报道与牙龈肿大有关。随后，临床血压很好地控制在127/73 mm Hg。
最初的牙周治疗包括使用牙刷和牙间刷进行口腔卫生指导、去除龈上牙石和拔除七颗牙齿（13、27、42、44、45、46 和 47，使用两位数世界牙科联合会表示法牙齿编号）系统），因为失去支撑骨和咀嚼功能紊乱。然后，分别对上牙弓和下牙弓进行全口和部分义齿制作，并在局部麻醉下进行牙根平面刮治。结果，牙龈增大得到改善，并且在更换氨氯地平 6 个月后，在左下尖牙和前磨牙持续存在 4 mm 或更大的 PPD 的左下尖牙和前磨牙处进行了开放皮瓣清创术作为修复前手术。
结果和后续行动
在最初的牙周治疗期间，牙龈增生的结果显示在氨氯地平替代治疗后 3 个月有改善的趋势。此外，在上颌骨缺牙区，在氨氯地平替代治疗 4 个月后，增殖表现被逆转。贝尼地平治疗开始 14 个月后定期维持访视时的临床参数持续改善，如下：平均 PPD 为 2.8 mm，4 mm 或以上部位为 8.3%，BOP 部位发生率为25.0%（图 2）。此外，2 年内未观察到牙龈肿大复发，直至患者因走动问题停止来我们诊所。
图 2从氨氯地平改用贝尼地平后牙周治疗后的口内照片（A，B）。(A) 氨氯地平被贝尼地平取代，贝尼地平是另一种基于二氢吡啶的钙通道阻滞剂，没有报道与牙龈肿大有关。在牙龈增大方面观察到显着改善。(B) 使用上颌全口义齿和下颌部分义齿进行的修复治疗。
讨论
1984 年，硝苯地平首次报道了 CCB 引起的牙龈增大，和 1993 年报道了第一例氨氯地平引起的牙龈增大。其他病例报告也将其他 CCB 与牙龈增大相关联。根据先前报道的 CCB 引起的牙龈肿大病例，与氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、马尼地平、尼索地平、地尔硫卓和维拉帕米相关的患病率分别为 1.1%-5.1%、2.9%-7.6%、3.2% 、0.5%、1.8%、1.1%、2.2%–4.1% 和 2.0%。据报道，尼群地平和西尼地平也会导致牙龈肿大，但据我们所知，没有关于其发病率的报告。2021 年，一项针对土耳其人群的研究报告称，服用贝尼地平的 14 名受试者中有 1 名出现早期轻度过度生长，服用乐卡地平的 15 名受试者中有 2 名出现中度过度生长。
苯妥英引起的牙龈增生明显是最纤维化的，而环孢素引起的病变是高度炎症性的，几乎没有纤维化。相比之下，硝苯地平引起的病变是混合型，可能相对难以诊断。然而，土耳其的研究显示，包括血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂在内的几种药物的高发病率与牙龈过度生长有关，因此属于牙龈过度生长分类的 1 级和 2 级本研究中使用的可能包括牙龈炎引起的牙龈肿胀。此外，除上述以外的任何CCB均未报告牙龈肿大，表明发病率很低。
停用CCB或换用另一种药物通常会改善牙龈肿大，因此减少药物剂量或停药是初始治疗方法。然而，对于重度高血压或多药治疗的患者，可能难以用其他抗高血压药物替代导致牙龈肿大的 CCB。威斯布鲁克等人评估了改用二氢吡啶衍生物对硝苯地平引起的牙龈肿大的影响，二氢吡啶衍生物与牙龈肿大的发生率较低有关。将硝苯地平引起牙龈肿大的患者分为以下两组：连续服用硝苯地平（6 例）和服用硝苯地平等效伊拉地平（5 例），分别在 8 周和 12 周后评估临床表现。伊拉地平组五分之三的患者牙龈肿大临床减少，而硝苯地平组六分之四的患者报告牙龈肿大增加。
CCB引起牙龈肿大的发病机制尚不清楚。钙（Ca）通道分为以下类型：存在于神经末梢的神经型（N型）、以缓慢失活速率为特征的长效型（L型）和瞬时型（ T 型）以快速失活为特征。由于电生理特性和体内分布模式的差异，这些 Ca 通道亚型表现出不同的生理功能。值得注意的是，仅作用于 L 型 Ca 通道的 CCB，如硝苯地平和氨氯地平往往会导致牙龈肿大（表 1）。相反，作用于 L-/T-/N 型 Ca 通道的贝尼地平、作用于 L-/N 型 Ca 通道的西尼地平和作用于 L-/T 型 Ca 通道的阿泽尼地平很少或从未报告过会导致牙龈肿大。这些发现表明， CCB 作用的 Ca 通道的亚型和 α1亚基（Cav1.1、1.2、1.3、1.4、Cav2.1、2.2、2.3 和 Cav3.1、3.2、3.3）可能与牙龈肿大的发生和发生率。因此，我们重点关注除 L 型 CCB 以外的尚未报道的 CCB，以及牙龈肿大发生率较低的 CCB。
此前，我们报道了一例重度高血压患者的牙龈肿大病例，在将导致牙龈肿大的 L 型 CCB（硝苯地平，40 mg/天）改为 L-/T 后，初始牙周治疗后牙龈肿大有所改善。 - 型 CCB（阿齐地平，16 mg/天），尚未报道与牙龈肿大有关。在本例中，从引起牙龈肿大的二氢吡啶类 L 型 CCB（氨氯地平）更换为同类型的 L-/R-/T 型 CCB（贝尼地平），这与严重的据报道，随着最初的牙周治疗，牙龈增大显着改善了牙龈增大。牙周变量，特别是牙菌斑和牙龈炎症，也是 CCB 引起的牙龈肿大的重要危险因素。因此，通过初始牙周治疗去除细菌因子，如口腔清洁、洗牙和根面刮治是有效的。有趣的是，即使在不易受牙菌斑影响的上颌无牙区，换药后牙龈肿大也消失了。表达延迟整流 K +通道 (Kv1.3) 的淋巴细胞的参与也已在慢性炎性疾病的发展中得到证实。据报道，贝尼地平可有效抑制淋巴细胞 Kv1.3。因此，贝尼地平可能有助于改善炎症。因此，贝尼地平本身可能有助于改善炎症和改善缺牙区牙龈肿大。未来的研究有望在这方面进行。
基于这些发现，对于由 CCB 引起的牙龈肿大，应在牙周治疗之前考虑从 CCB 更换为其他抗高血压药物。特别是对于那些在口腔清洁方面手部灵巧性降低和对牙菌斑控制意识降低的人（例如老年人），更换药物可能是治疗牙龈肿大的有用选择。此外，对于从一种CCB换成另一种降压药有困难的患者，例如血压控制困难或服用多种药物的患者，建议换用另一种不太可能引起牙龈肿大的CCB。换药后，贝尼地平也可能成为 CCB 的候选者。此外，建议服用 CCB 的患者进行牙龈肿大的口腔检查和定期牙科检查。尽管在该患者中观察到了改善，但更换 CCB 是否会改善其他 CCB 引起的牙龈肿大病例尚不清楚且存在争议。因此，需要对 CCB 引起的牙龈肿大进行进一步的调查和病例报告。
学习点
[*]建议服用钙通道阻滞剂 (CCB) 的患者进行牙龈肿大的口腔检查和定期牙科检查。
[*]据报道，大多数与牙龈增大有关的 CCB 都是长效型 CCB。
[*]建议 CCB 引起的牙龈肿大患者在牙周治疗前从 CCB 转换为其他类型的抗高血压药物或转换为牙龈肿大发生率很低或较低的不同 CCB。
[*]对于那些在口腔清洁方面的手灵巧度降低和对菌斑控制意识降低的人（例如老年人），更换药物可能是治疗牙龈肿大的有用选择。
[*]特别是，如果换用另一种 CCB 有困难，例如血压控制困难或正在服用多种药物的患者，建议换用另一种尚未报告过的同类 CCB。导致牙龈肿大。
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