SARS-CoV-2 信使 RNA 疫苗与肾移植受者较低感染率之间的关联
背景：SARS-CoV-2 信使 RNA (mRNA) 疫苗对肾移植受者 (KTR) 提供的实际保护仍不确定。客观的：研究 mRNA 疫苗接种与 KTR 中 SARS-CoV-2 感染率之间的关系。耐心：2101 名 KTRs 在临床和实验医学研究所的肾脏科跟进。测量：SARS-CoV-2 的聚合酶链反应试验和 KTR 疫苗接种状态的阳性结果。结果：接种组的发病率为 0.474/1000 人日（33 例，69672 天有风险）。未接种疫苗组的发病率为 1.370/1000 人日（79 例，57658 天有风险）。KTR 的未调整发病率比（IRR；接种疫苗的发病率/未接种疫苗的发病率）为 0.346（95% CI，0.227 至 0.514）。KTR 的多变量调整 IRR 为 0.544（CI，0.324 至 0.876）。局限性：回顾性观察设计、患者组的不均匀随访以及对 SARS-CoV-2 的不同暴露源于强烈的时间趋势以及临床和可能的行为特征的差异。结论：KTR 疫苗接种与 SARS-CoV-2 感染风险降低有关。
肾移植受者 (KTR) 被认为特别容易感染 SARS-CoV-2，因为据报道住院死亡率更高，远远超过普通人群中的死亡率。SARS-CoV-2 信使 RNA (mRNA) 疫苗已显示出在免疫功能正常的人群中预防 COVID-19 的高临床疗效 。然而，最近在 KTR 中报道了对 mRNA 疫苗的体液和细胞反应受损。众所周知的事实进一步支持了 KTR 中疫苗反应受损的假设，即移植人群对流感或肺炎球菌疫苗的免疫反应降低。然而，关于 SARS-CoV-2 疫苗有效性的数据是相互矛盾的，并且 2 剂 mRNA 疫苗在多大程度上保护 KTR 免受 COVID-19 的侵害尚不清楚。此外，最近已在许多国家测试并应用了第三剂 mRNA SARS-CoV-2 疫苗的加强剂量。由于在免疫功能低下人群中进行的随机对照试验可能在伦理上不可行，因此注册数据可能会提供有关 SARS-CoV-2 疫苗与 KTR 临床保护之间关联的信息。因此，为了评估 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗与 KTR 感染率之间的关联，我们对我们中心跟踪的 2101 个 KTR 进行了一项基于注册的回顾性队列研究。
方法
设计概述本研究是一项单中心、回顾性、观察性、基于注册的队列研究，在 2021 年 2 月 17 日至 5 月 16 日期间招募了 2101 名 KTR。该研究的目的是评估 2 剂 mRNA 疫苗接种与 SARS-CoV 发病率之间的关联-2 KTR 之间的感染。结果和后续行动该研究的主要结果是 SARS-CoV-2 感染的发生率，定义为 SARS-CoV-2 在聚合酶链反应 (PCR) 测试中的阳性结果，在完全接种的 KTR 中与未接种的 KTR 相比。此外，我们分析了与 COVID-19 相关的死亡和突破性感染。随访期从 2021 年 2 月 17 日开始，到 2021 年 5 月 16 日结束。随访结束于到达终点（PCR 阳性）、截尾（死亡或恢复长期透析）或到达终点。学习期间。在随访结束时，根据疫苗接种状态（即接种疫苗或未接种疫苗）将研究参与者分为 2 个亚组。每个参与者的人次首先计入未接种组的总人日，而不管后者是否接种。在达到完全接种状态（第二次接种后 2 周）之前没有阳性 PCR 检测结果的存活者被转移到接种疫苗的亚组，他们的人时开始计入接种组的总人日。因此，接种疫苗的参与者开始了他们的后续行动，被指定为未接种疫苗，后来他们的指定被改为接种疫苗。这意味着他们在某个时候为两组都贡献了他们的跟进时间，但从不会同时对两组进行。为了建立一个 SARS-CoV-2-naive 队列，在疫苗接种活动之前感染的 KTR 被排除在外。在研究期间接受移植的候补患者和接种载体疫苗的患者也被排除在外。更多详细信息，请参见图 1。
图 1. 研究参与者的流程图。总体而言，2479 个具有功能性移植物的 KTR 被考虑纳入研究。为了建立一个 SARS-CoV-2 初治队列，排除了先前对 SARS-CoV-2 感染呈阳性结果的患者，以及接种了非信使 RNA 疫苗的患者。总共有 2101 个 KTR 被认为是 SARS-CoV-2-naive 队列。其中，1601 名 KTR 至少将部分随访时间贡献给未接种疫苗的风险天数，而 500 名没有贡献。这些是在 1 月 13 日至 2 月 17 日期间接种过疫苗的 KTR，其中 6 人未完成疫苗接种，因此没有任何风险天数，其中 494 人进入研究，表示未完成疫苗接种，但随后达到完全接种状态，因此，仅有助于接种疫苗的风险天数。n= 28），他们因其他原因未接种第二剂（n= 5），或者他们在研究期结束前接受了第一剂但在结束后达到完全接种状态（n= 213）。未完成完全疫苗接种的肾移植受者造成未接种疫苗的风险天数，并在第一次接种疫苗当天被审查。共有 1509 人完成了全面疫苗接种，并为有风险的疫苗接种天数做出了贡献；其中，33 人在研究期间对 SARS-CoV-2 呈阳性反应。到研究期结束时，共有 346 人未接种疫苗，其中 79 人在研究期间对 SARS-CoV-2 呈阳性。KTR = 肾移植受者；PCR = 聚合酶链式反应。根据政府的战略协议，从 2021 年 1 月 1 日开始，对普通人群中符合条件的人群进行疫苗接种，首先是关键基础设施工作人员、卫生保健工作者和老年人。KTR 疫苗接种于 2021 年 1 月 13 日开始。按照建议，参与者在接受第二剂 mRNA 疫苗 2 周后被认为已完全接种疫苗。因此，研究期的开始时间选择为 2 月 17 日，这是第一个 KTR（1 月 13 日接种疫苗）达到完全疫苗接种状态的日子。出于多种原因，选择在 5 月 16 日结束研究期。首先，大多数队列当时已经接种了疫苗，因此从那时起未接种疫苗组没有发生任何事件（未接种疫苗的 KTR 的最后一次感染是在 5 月 10 日观察到的）。其次，春季大流行正在消退，接种疫苗的 KTR 总体感染率较低。最后，因为我们使用了间隔 1 个月的日历时间调整，使得 5 月 16 日距离研究开始三个月。所有患者均签署了接种 SARS-CoV-2 疫苗的知情同意书，与我们的研究无关。在捷克共和国目前的立法机构下，匿名回顾性观察研究不需要机构审查委员会的批准。设置和参与者在我们的移植中心跟踪的所有具有功能性肾脏同种异体移植物的 KTR 都被考虑纳入研究。临床和实验医学研究所 (IKEM) 是一个大容量移植中心，主要覆盖该国首都布拉格的地理区域以及波西米亚中部、南部和北部地区，约占人口的 50%捷克共和国。例如，2019 年，IKEM 完成了该国肾移植总数的 58%（510 例肾移植中的 299 例）。捷克共和国是一个拥有 1070 万居民的小国，人口和居住结构非常均匀。没有重要的少数族裔——99.8% 的捷克公民是白人。全国人口密度大致相同，平均每平方公里139人。国家传染病登记处和其他数据来源国家传染病登记处收集有关每次 PCR 和抗原检测、在该国应用的每种疫苗剂量以及公共卫生当局下令的所有强制隔离的所有数据。这些数据强制在该国每个实验室和所有医疗保健提供者的登记处报告。由于具有强制性数据报告的中央登记处的综合性质，国家传染病登记处登记处允许进行详细的大型队列分析，因此被选为主要分析（PCR测试和疫苗接种状态）的数据来源。疫苗仅由医疗保健提供者管理，费用由国家医疗保健系统支付。KTR 的临床特征（PCR 检测结果阳性时的年龄、性别、体重指数 (BMI)、再移植状态、最近估计的肾小球滤过率、移植后的年限、2019 年流感疫苗接种情况、大学或学院学位、城市或农村居住地、维持性免疫抑制）（表1）来自IKEM的医院信息系统。对于每个感染 SARS-CoV-2 的 KTR，移植协调员和医生 (MM) 记录了 COVID-19 的临床过程和结果。
表 1. COVID-19–Naive KTR 的人口统计特征
COVID-19 设置和感染基线风险捷克共和国受到 COVID-19 大流行的严重影响，到 2021 年 6 月末，每百万人中有 155 464 例病例，成为当时世界上受影响最严重的第四个国家。相比之下，在同一时间点，美国的累计发病率为 101289/百万（图 2）和邻国德国的 44531。
图 2. 捷克共和国和美国每 10 万人中新增病例的 7 天移动平均值。阴影区域表示研究期间。红线和蓝线分别表示捷克共和国和美国每 10 万人中的新病例。绿线代表研究期间完全接种的 KTR 的累积比例。KTR = 肾移植受者。
研究期涵盖了整个第三波也是最严重的大流行（图 2）。2021 年 1 月 7 日报告的确诊感染人数最多，单日 PCR 检测呈阳性 17773 例（占捷克总人口的 0.17%）。在 2021 年 1 月的第一周，几乎 1% 的人口检测呈阳性（2021 年 1 月 3 日至 1 月 9 日期间有 90 684 例新病例）。因此，在研究开始时，感染的风险很高，而且很早就看到了很大比例的事件，而当时接种疫苗的参与者比例很低。随着时间的推移，接种疫苗的参与者的比例正在增加，而基线感染风险正在下降。因此，研究结束时未接种疫苗的人群中 SARS-CoV-2 的最终感染率异常高。该研究捕捉到了一场灾难性规模的公共卫生危机，因此提供了独特的数据来评估现实环境中感染风险极高的 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗。COVID-19 检测由国民健康保险承保；因此，参与者可以不受阻碍地接受测试。然而，我们承认 KTR 组的诊断率可能略高。我们的移植中心在 COVID-19 大流行期间使用了周到的 KTR 跟踪和支持系统。我们中心的每个 KTR 都可以随时直接联系他们的医生或移植协调员。为了促进早期病例检测，KTR 被反复建议和教育，如果出现任何 COVID-19 疾病迹象，则进行 PCR 检测。在第三波大流行期间，政府对员工实施了强制性的 COVID-19 定期检测，从而提高了无症状参与者的检测率。
统计分析连续变量表示为平均值 (SD)。分类变量表示为每组内参与者的数量（百分比）。组间差异报告为连续变量的标准化平均差（即 Cohen d和合并 SD）和二元变量的比例差异（这两个测量值连同它们的 95% CI 一起报告）。
发病率比和泊松回归模型未调整的发病率比（IRR）是接种组和未接种组的发病率之比。发病率是接种疫苗组或未接种疫苗组的事件数量与风险天数的比率。多变量泊松回归用于推导调整后的内部收益率。这些模型针对性别、研究开始前最后一次检查时的 BMI、学院或大学学位、移植天数、免疫抑制以及农村或城市居住地进行了调整。由于在研究随访期间感染风险（图 2 ）存在强烈的时间趋势，因此进行了进一步调整。通过使用代表患者随访开始的 3 个月研究期中的 1 个月的分类协变量，将该模型调整为基线风险。我们调整模型的变量没有缺失值。由于日历时间、疫苗接种状态和年龄之间存在多重共线性，因此未根据年龄调整多变量泊松回归模型。我们计算了调整后模型中协变量的方差膨胀因子，疫苗接种为 2.02，年龄为 1.68，日历间隔 2 为 1.45。我们决定疫苗接种的方差膨胀因子截止值 2。我们不能从模型中删除疫苗接种和日历间隔协变量（否则我们将没有治疗效果或对背景风险进行调整）；因此，我们删除了年龄协变量以避免多重共线性。在修改后的模型中，疫苗接种的方差膨胀因子下降到 1.49，间隔 2 下降到 1.39。有关回归模型的详细说明，请参阅附录（可在 Annals.org 上获得）。除了调整后的 IRR，我们还报告了边缘标准化的发病率。为了计算未接种组的边际标准化发病率，我们使用拟合模型预测每个观察的响应，同时假设每个观察属于未接种组。类似地，接种组的边际标准化发病率是通过使用拟合模型预测每个观察的响应同时假设每个观察属于接种组来计算的。在预测了每个观察的反应后，我们将这些反应相加，然后除以所有观察的总随访时间。使用 bootstrap 方法（R package boot，百分位数类型，2000 次重复）。统计分析在 R 版本 4.1.1（R Foundation for Statistical Computing）中完成。
资金来源的作用资金来源在研究的设计和实施中没有任何作用；数据的收集、管理、分析或解释；准备、审查或批准手稿；或投稿发表的决定。
结果
参与者共有 2479 个 KTR 被考虑纳入。在排除先前感染 SARS-CoV-2 的 KTR 和接种了基于载体的疫苗（ChAdOx1 nCoV-19 和 Ad26.CoV2.S）的 KTR 后，分析中包括了 2101 个 KTR。其中，1509 人达到完全接种状态，346 人在研究期结束前未完全接种疫苗，246 人未完全接种疫苗（图 1和表 1 ））。没有患者失访，随访期间有 11 名患者被审查（9 名患者死于与 COVID-19 无关的原因，2 名患者出现移植失败）。除了年龄、研究中的随访时间以及有趣的是，2019 年流感疫苗接种率之外，完全接种和未接种疫苗组的基本特征没有差异。研究期间完全接种的 KTR 的累积比例如图 2所示。
KTR 队列中的发病率和 IRR在 33 个接种疫苗和 79 个未接种疫苗的 KTR 中报告了 SARS-CoV-2 感染。接种组的发病率为0.474/1000人日（33例，69672天的风险），未接种组的发病率为1.370/1000人天（79例，57658天的风险） . 因此，未经调整的 IRR 为 0.346（95% CI，0.227 至 0.514）。图 3显示了研究期间未接种疫苗和已接种疫苗的 KTR 以及普通人群的 COVID-19 发病率。
图 3. 研究期间未接种疫苗和已接种疫苗的 KTR 以及普通人群的 COVID-19 发病率。每组的发病率计算为新病例数除以该组有风险的人数。使用 14 天移动平均线对这些值进行平滑处理。KTR = 肾移植受者。
此外，针对 KTR 性别、BMI、移植天数、维持免疫抑制方案、大学或学院学位、居住地（农村或城市）和日历时间，计算了调整后的 IRR（使用多变量泊松回归模型）。调整后的 IRR 为 0.544（CI，0.324 至 0.876）。接种组的边缘标准化发病率为 0.06（CI，0.037 至 0.085），而未接种组的发病率为 0.11（CI，0.083 至 0.143）。详细模型见附录表 1（可在 Annals.org 上获得）。
附录表 1.使用泊松回归建模的调整后内部收益率*
KTR 队列中感染的临床特征为了探索针对 COVID-19 严重程度的疫苗接种可能的有效性，我们分析了感染 SARS-CoV-2 的已接种疫苗和未接种疫苗的患者的临床数据。临床结果总结在表2中。
表 2.完全接种和未接种 KTR 的结果
在研究期间，18 名 KTR 死于与 COVID-19 相关的原因——10 名未接种疫苗，8 名接种疫苗。接种疫苗的 KTR 被感染（中位年龄，71 岁对 50 岁）和死亡（中位年龄，72.5 岁对 61 岁）的年龄大于未接种疫苗的 KTR。这些案例的详细描述见附录表 2（可在 Annals.org 上获得）。
附录表 2. KTR 中与 COVID-19 相关的死亡人数
讨论尽管与 COVID-19 相关的研究和报告的出版活动迅速，但证据仍落后于决策者的紧迫性。据报道，KTR 中的体液和细胞免疫反应均显着受损，目前专家委员会关于实体器官移植受者额外加强剂量的建议主要基于这些观察结果。然而，对患者、社会和决策者而言，重要的是临床疫苗的有效性。我们的研究指出，2 剂 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗与 KTR 中 COVID-19 疾病的风险较低之间存在关联。然而，从国家传染病登记处获得的普通人群数据显示，KTR 的感染风险比普通人群高一个数量级（未经调整的 IRR，2021 年 1 月至 6 月为 0.036；数据未显示）。迄今为止，只有少数研究报告了 SARS-CoV-2 疫苗在实体器官接受者中的实际有效性，但结果相互矛盾。在 Aslam 及其同事的一项研究中，在 2021 年 1 月 1 日至 6 月 2 日期间的美国队列中观察到，在接种疫苗的实体器官接受者中，有症状的 COVID-19 发生率降低了近 80%。肾移植接受者占 44.5 % 的队列，几乎 70% 接种了 mRNA 疫苗。另一方面，Callaghan 及其同事最近的一项研究在 2021 年 6 月 1 日至 8 月 31 日的英国队列中显示对 SARS-CoV-2 感染无效，尽管 SARS-CoV-2 疫苗接种与 COVID-19 相关死亡减少有关。相互矛盾的结果至少部分归因于研究之间的差异——例如，在 Callaghan 及其同事的研究期间，Delta 变体是主要的病毒变体，而 Alpha 变体是 Aslam 及其同事的研究中的主要变体和我们的研究。由于 SARS-CoV-2 疫苗对 Delta 变体的效果不如对一般人群中的 Alpha 变体有效，因此可以推测，实体器官接受者中的 2 剂疫苗接种这种病毒变体可能达到了极限。秦及其同事的另一项研究表明实体器官接受者的突破性感染风险高于普通人群，但与未接种疫苗的人的缺失比较限制了对疫苗有效性的解释。这些发现与我们的研究结果一致。还报告了对普通人群实际疫苗有效性的估计。例如，Angel 及其同事报告了卫生保健工作者的未调整 IRR (0.03 )。然而，与许多其他报告一样，这份报告使用的方法有时可能会歪曲疫苗的有效性。问题源于风险天数计算方法，即接种组仅从达到完全接种状态的那一刻起进行随访，而未接种组的随访则从任意确定的时间点开始。这会产生一个 2 倍问题。首先，接种疫苗的参与者的随访时间本质上更短，其次，由于 COVID-19 爆发的强烈时间趋势，在研究期间感染风险可能会有所不同。因此，即使 2 个患者组的风险天数可能相同，但在此期间被感染的风险可能大不相同，我们的研究就是这种情况。这些问题已通过多种统计方法得到解决，例如多变量泊松回归模型中的日历时间调整。应该强调的是，这份报告之所以成为可能，是因为有几个因素。首先，在 2021 年上半年的第二波和第三波期间，人群中极高的病毒载量和由此产生的新病例发生率，再加上 KTR 人群中相对较快的 SARS-CoV-2 疫苗推出，导致了独特的在相对狭窄的研究时间范围内，接种疫苗和未接种疫苗的对照参与者中的许多事件的组合。其次，国家传染病登记处提供了一个可靠的、全国性的关于在 IKEM 跟踪的 KTR 人群的数据来源。本研究的优势在于使用了来自全国中央登记处 、大容量移植中心的大型队列的可靠数据，以及由于 COVID-19 的严重浪潮导致的高 COVID-19 病例率2021年春天。本研究的局限性在于回顾性观察设计和不均匀的随访。观察性设计尤其受到限制，因为在基线感染风险变化方面存在强烈的时间趋势，并且在这种情况下，没有任何统计调整可以完全替代设计良好的随机对照试验。然而，由于 KTR 在严重的疾病过程中处于如此高的风险中，因此拒绝对它们提供任何形式的保护在伦理上可能是不可行的。因此，观察数据可能是估计疫苗接种有效性的唯一替代方法。通过统计方法和随访时间定义在很大程度上纠正了不均匀的随访。此外，在决定支持或反对接种疫苗的人中可能假设的不同行为模式也可能是偏见的来源。重要的是要注意，必须谨慎解释有关突破性感染和死亡的疾病严重程度的可用数据。各组之间的固有差异，特别是在年龄方面，阻碍了直接比较，并且观察到的事件数量少，排除了多变量建模和进一步调整。还需要强调的是，这些数据仅与研究期间相关，这是在 Alpha 变体占主导地位的时期完成的。基线设置的变化，主要是由于关注的新兴变体，可能导致现实世界有效性的进一步衰减（27）。总之，我们研究中显示的 2 剂 mRNA SARS-CoV-2 疫苗与降低感染风险之间的关联提供了急需的真实世界证据。然而，尽管 KTR 有效，但仍有突破性感染，间接比较表明与普通人群相比有效性较低。因此，我们认为目前基于实验室免疫监测研究的额外加强剂量的建议也得到了我们的临床报告的支持。在疫苗接种计划中，肾移植受者应继续优先接种加强剂量。
附录：统计附录——泊松多元回归模型的详细描述使用以下协变量拟合泊松回归：疫苗接种状态（二进制，1 = 接种疫苗），性别（二进制，1 = 男人），大学/学院学位（二进制，1 = 是），城市居住地（二元，1 = 是），BMI（连续），肾移植时间（连续，以年为单位），免疫抑制他克莫司、环孢素 A、泼尼松、霉酚酸酯、mTOR 抑制剂、贝拉西普（所有二元变量，1 = 是），和月份（分类，详见下文）。偏移量是后续天数的对数，响应变量是二进制的，1 表示事件发生。数据是在个人层面提供的。通过使用代表患者随访开始的时间间隔的分类协变量月，将该模型调整为基线风险。时间间隔为：2021 年 2 月 17 日至 3 月 16 日（参考间隔）、2021 年 3 月 17 日至 4 月 16 日和 2021 年 4 月 17 日至 5 月 16 日。请注意，在接种疫苗和未接种疫苗的风险天数中，接种疫苗的患者在具有不同月份协变量值的数据。拟合是在 R 语言中使用 glm 函数和 family = “poisson”完成的。
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