复发性布拉夫 V600E 突变多发性骨髓瘤对达拉非尼和曲美替...—华夏中医论坛

admin 发表于 2022-5-8 08:55:19

复发性布拉夫 V600E 突变多发性骨髓瘤对达拉非尼和曲美替...

复发性布拉夫 V600E 突变多发性骨髓瘤对达拉非尼和曲美替尼的部分反应和可能的耐药机制

背景多发性骨髓瘤 (MM) 是一种终末分化 B 淋巴细胞的恶性肿瘤，但其发病机制仅部分了解。在大多数情况下，这种疾病仍然被认为是无法治愈的。目前的治疗策略基于没有肿瘤细胞特异性的药物，如蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米）、免疫调节药物（如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）单克隆抗体（如达雷妥尤单抗、埃罗妥珠单抗）和常规化疗。骨髓瘤细胞的基因组测序揭示了广泛的潜在可操作突变，包括 BRAF、KRAS、NRAS、TP53、FAM46C、DIS3 等。丝裂原活化蛋白激酶 ERK 通路是调节细胞生长的主要信号转导级联。在骨髓瘤中，最常观察到的复发突变涉及该途径。一个新兴的治疗靶点是 BRAF（布拉夫） V600E 突变，它导致 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路的结构性激活，并导致肿瘤细胞生长、分化和存活。BRAF 突变激酶的口服抑制剂被批准并广泛用于治疗 BRAF 突变黑色素瘤。在 MM 中，3%–10% 的患者检测到 BRAF V600E 突变，并且与快速进展、复发或难治性疾病、髓外疾病和 IgA MM 相关，PFS 和总生存期短。据报道，激活的 BRAF V600E 突变在 MM 中具有治疗意义：在一项针对 BRAF 突变 MM 患者的小型研究中评估了 BRAF 抑制剂威罗非尼作为单一药物。尽管总体反应率为 33%，但 4.3 个月的中位 PFS 很短，表明存在早期耐药性。在实验性肿瘤模型和恶性黑色素瘤患者中，MEK 活化被证明可以补偿药理学 BRAF 抑制，MEK 和 BRAF 联合抑制具有高度协同作用，因此能够延迟耐药性。我们的假设是，携带 BRAF 激活突变的 MM 可能非常容易受到双重 BRAF 和下游 MEK 抑制的影响。在这里，我们描述了在难治性 BRAF 突变 MM 患者中使用 dabrafenib 和 MEK 抑制剂曲美替尼的成功治疗。案例展示一名 70 多岁的男性出现溶骨性颅骨病变、头痛、骨痛和全血细胞减少，但无发热。颅骨病变活检显示 IgA-kappa MM 具有异常高的增殖指数 (Ki67=70%)。细胞遗传学研究表明具有 1q 和 IGH-FGFR3 融合 t(4;14) 的高危疾病；血清游离轻链浓度为 kappa 195 mg/L 和 lambda 8 mg/L，kappa/lambda 比率升高 (24.4)。诊断时，血清副蛋白为 13.2 g/L。开始使用硼替佐米、来那度胺和地塞米松 (VRd) 进行标准全身治疗，同时对颅骨 (15×2.5 Gy) 和溶骨椎体 (12×3 Gy) 进行姑息性放射治疗。五个周期后，患者达到非常好的部分反应 (VGPR) 标准。再经过两个治疗周期后，临床和血清学快速复发明显，颅骨病变重新生长，κ轻链增加（936 mg/L）。Carfilzomib 最初是作为补救治疗但不成功，kappa 轻链上升至 1307 mg/L。正电子发射断层扫描 (PET)-CT 显示代谢活跃的 MM，伴有溶骨性骨病变、髓外软组织病变和胸腔积液（图 1）。出现严重疲劳、需要阿片类镇痛剂的骨痛、贫血和发烧，体能状态恶化至 ECOG 3（东部肿瘤协作组体能状态）。图1达拉非尼和曲美替尼治疗前（A）和治疗 4 周后的 PET 扫描（B），（A）初始 PET 扫描，（B）4 周后的 PET 扫描。PET，正电子发射断层扫描。调查除了骨髓活检分析外，我们还在复发时对循环肿瘤 DNA（“液体活检”）进行了新一代测序，以检测基因组改变。使用 PCR 和外显子 15 测序对初步活检标本的评估显示 BRAF V600E 突变 (c.1799T>A)。在液体活检中，我们发现了 RAS 基因中新出现的主要突变簇和改变的 MAP 激酶 (MAP2K1)（表 1）。在初次活检中未发现这些激活突变。表格1进展时的突变状态 (NGS)
治疗鉴于复发性骨髓瘤缺乏标准疗法和新检测到的突变，我们获得了患者的知情同意，开始使用达拉非尼和曲美替尼进行标签外治疗，批准用于黑色素瘤治疗（达拉非尼 150 毫克，每天两次，曲美替尼 2 毫克，两次）每天几次）。患者的一般健康状况在几天内迅速改善（至 ECOG 0），并且在 12 天内无 kappa 轻链正常化（13.2 mg/L）（图 2）。FDG-PET（F18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描）扫描 4 周后显示代谢反应，右侧锁骨和肱骨有少量残留病变（图 1），髓外额叶肿瘤块完全消退（图 3）。图 2连续处理期间游离轻链κ的时间过程。CARF，卡非佐米；VRD、硼替佐米、来那度胺和地塞米松。
图 3视图显示使用达拉非尼和曲美替尼治疗之前和之后 (B) 的髓外肿瘤 (A)。
治疗耐受性非常好，没有相关的毒性。根据没有骨髓评估的血清游离轻链浓度，患者根据标准标准达到了 VGPR。在开始使用 dabrafenib 和曲美替尼 4 个月后，注意到疾病进展，kappa 游离轻链急剧上升至 417 mg/L。结果和后续行动根据未经骨髓评估的血清游离轻链浓度，患者仅在治疗 4 周后就达到了根据标准标准的 VGPR。在开始使用 dabrafenib 和曲美替尼 4 个月后，注意到疾病进展，kappa 游离轻链急剧上升至 417 mg/L。患者在开始 BRAF/MEK 抑制治疗后 11 个月死亡。论讨我们的患者患有高度侵袭性疾病，对先前的标准治疗反应不佳。达拉非尼和曲美替尼的联合治疗耐受性良好，并导致快速的临床、影像学和实验室反应。这一观察结果与其他关于 MM 中 BRAF/MEK 双重抑制的初步报告一致。Raab等人介绍了 12 名 BRAFV600 突变复发性 MM 患者接受 encorafenib（BRAF 抑制剂）和 binimetinib（MEK 抑制剂）治疗的结果。12 名患者中有 10 名（83%）获得了总体缓解，其中 6 名患者出现 VGPR，3 名患者完全缓解。没有发现新的安全信号。有趣的是，两名接受双重 BRAF/MEK 抑制的患者在进展时出现了新的 KRAS 突变，其中一名患者具有与我们在患者中发现的相同的 KRAS p.G12V 突变。在对新诊断和复发 MM 的 180 对组织活检进行的另一项研究中，Xu等人显示，与新诊断的 MM 相比，复发 MM 中 RAS 和 BRAF 突变的富集。正如预期的那样，BRAF 突变与激活的下游信号传导显着相关，而只有 KRAS 而不是 NRAS 突变与通路激活相关。这些发现与我们的观察结果相符。MM 在患者的病程中遵循多种进化途径。Keats等人对 28 名患者在不同进展点收集的样本进行了系列基因组分析。他们发现与我们的患者相似的 t(4;14) 高危患者的突变率高于没有高危遗传异常的患者。根据治疗引起的选择压力，不同的克隆似乎相互竞争。这些观察结果表明，对 BRAF/MEK 抑制的抗性可以通过选择以激活 RAS 基因突变为特征的遗传上不同的抗性克隆来介导。更好地了解耐药机制可能会导致开发作用于 RAS/RAF 通路的新疗法（例如，高选择性 KRAS 或泛 KRAS 抑制剂）。BRAF 测序提供了一种快速检测 BRAF V600E 突变的方法。这种突变的存在应特别考虑到治疗选择有限的患者，例如快速进展性疾病、IgA MM 和髓外疾病。虽然可以重新检查初次活检，但复发时应首选新的骨髓/髓外活检，因为突变在复发环境中更为常见。“液体活检”可能是重复骨髓取样的替代方法，以表征在克隆选择过程中响应特定治疗而形成的突变景观。BRAF 和 MEK 联合抑制代表了治疗 BRAF V600 突变 MM 的有希望的策略。需要更多关于长期成功率和复发时最佳治疗方案的信息。学习点
[*]这是一个高度侵袭性 IgA-kappa 多发性骨髓瘤 (MM) 的病例，对标准治疗反应不佳。
[*]在两条治疗线后取得进展，初步活检标本的评估显示 BRAV V600E 突变，并开始使用 BRAF/MEK 抑制治疗（标签外使用）。
[*]对 BRAF/MEK 抑制有很好的反应，但这种治疗方法的持续时间很短。
[*]BRAF 和 MEK 联合抑制代表了治疗 BRAF V600 突变 MM 的有希望的策略，特别是当存在 IgA MM 和髓外疾病等高风险特征时。
[*]重新活检或液体活检有助于发现可治疗的突变。

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