分子乳腺成像阴性结果的临床效用：概念的初步证明
摘要目的计算在乳房 X 线照片和 US 图像中具有低怀疑指数的患者进行的分子乳房成像 (MBI) 的阴性预测值 (NPV) 和假阴性率 (FNR)。
材料和方法这项回顾性研究包括在 2015 年 1 月至 2017 年 7 月期间接受 MBI 的患者，这些患者在筛查乳房 X 线照片和/或美国影像方面有指标发现，并且可以获得组织病理学结果或至少 1 年的影像学随访结果。为 MBI 向所有患者施用 8 mCi (296 MBq) 的锝 99 m sestamibi 的抽取剂量。MBI 的 NPV 和 FNR 是针对本研究中包括的 338 名女性（中位年龄，56 岁；年龄范围，28-89 岁）的 381 项发现的队列计算的。
结果总体而言，381 个 (76.6%) MBI 结果中有 292 个被解释为阴性。在 292 名患者中，27 名患者接受了后续活检，结果为癌症阴性；一名患者进行了活检，结果为癌症阳性；根据至少 1 年的随访影像，264 名患者的结果为真阴性。在被解释为阳性的 89 例 MBI 收购中，有 36 例癌症。NPV 计算为 99.7%（292 中的 291，95% 置信区间 ：99.1%，100%），FNR 为 2.7%（37 之一，95% CI：0%，7.9%）。插入 MBI 将活检数量减少了 67.5%。
结论阴性 MBI 结果的临床效用概念可能是有效的，但需要进一步测试。
概括使用双头碲化镉锌探测器相机获得的分子乳房成像扫描，提取剂量为 8 mCi (296 MBq) 的锝 99m sestamibi 具有非常高的阴性预测值和低假阴性率，可以避免乳房 X 线照相的活检和美国的调查结果。
关键点
本研究显示，在乳房 X 线摄影和超声检查中具有指标性发现的患者的分子乳腺成像的阴性预测值为 99.7%（292 人中的 291 人）和 2.7%（37 人之一）的假阴性率。
鉴于分子乳腺成像越来越多地用于补充筛查，其阴性预测价值可能在临床上变得重要。
介绍分子乳腺成像 (MBI) 是一种用于检测乳腺癌的功能性成像技术。最近有大量文献报道了 MBI 在补充筛查致密乳房方面的成功。例如，据报道，与单独的乳房 X 线摄影相比，MBI 与数字乳房 X 线摄影相结合每 1000 名女性可多检测出 8.8 种癌症。另一项研究发现，每 1000 名接受筛查的乳房致密女性，MBI 会检测出额外的 7.7 种癌症。在一项正在进行的研究中，基于 537 名乳房致密女性的初步数据显示，MBI 的癌症检出率为 11.2，而数字乳房断层合成为 1.9，支持 MBI 发现数字乳房断层合成未检测到的癌症的结论。
尽管可以认为 MBI 对乳房致密患者进行补充筛查的益处已得到充分证实，但 MBI 阴性结果的临床效用尚未在文献中得到充分说明。具体而言，仍然存在一个问题，即 MBI 阴性结果是否可以避免召回以进行额外评估并最终对低可疑乳房 X 线检查和美国发现进行活检。阴性 MBI 结果的效用可能出现在多种情况下，例如当同时进行乳房 X 线筛查和补充筛查 MBI 时，乳房 X 线照片被解释为乳房成像报告和数据系统 (BI-RADS) 0 和 MBI 采集被解释为 BI-RADS 1。在这种情况下，尚不清楚是否可以在短时间内（6 个月）安全地跟踪乳房 X 光检查结果。MBI 阴性结果可能对临床有帮助的其他情况包括评估乳房 X 光检查和/或乳房肿瘤切除部位的超声检查结果以排除复发、乳房 X 光检查和/或乳房超声检查的多个可疑发现以及不确定首先活检的检查结果，以及其他临床情况。
本研究的主要目的是评估在筛查乳房 X 线照片和/或 US 图像中发现并转诊进行双头 MBI 的患者中 MBI 的阴性预测值 (NPV) 和假阴性率 (FNR)碲化镉锌 (CZT) 固态探测器相机和 8 mCi (296 MBq) 的锝 99m ( 99m Tc) sestamibi 的绘制剂量，用于进一步评估。
材料和方法
学习规划我们回顾性审查了 2015 年 1 月至 2017 年 7 月期间在我们机构接受 MBI 的所有患者。该研究得到了医院机构审查委员会的批准，并且放弃了获得知情同意的要求。本研究是按照现行的《健康保险流通与责任法案》规定进行的。所有 MBI 病例都可能符合纳入本研究的条件。排除标准包括(a)在最近的乳房 X 线检查或超声检查中缺乏指数发现和(b)我们的机构缺乏活检或手术的相关组织病理学结果，或缺乏至少 1 年的影像学随访。因为这项研究本质上是描述性的，所以没有进行功效计算。有 575 个连续的发现；30 人因在筛查乳房 X 光检查或超声检查中缺乏指标而被排除，164 人因随访不足而被排除。因此，中位年龄为 56 岁（年龄范围为 28-89 岁）的 338 名独特女性中的 381 项发现符合纳入本回顾性研究的条件。这个患者群体以前没有报道过。
乳房成像协议和工作流程2015 年，我们机构的方案进行了修订，使二维和断层合成筛查和诊断性乳房 X 线摄影相结合成为常规。因此，本研究中包括的 15 名患者只有二维数字乳房 X 线照片；323 具有组合的二维和断层合成乳房 X 线照片。作为常规事项，我们会告知患者他们的乳房密度，如果需要，我们会在极度致密和不均匀致密的乳房中进行乳房超声的补充筛查。超声医师使用手持式换能器进行乳房超声筛查，通常与筛查乳房 X 光检查同时进行。六位超声医师，每个人都有至少 10 年的乳腺超声诊断经验，进行了本研究中的乳腺超声。第二天，9 位放射科医师（包括作者 RJ，20 年经验）中的一位（包括 3 至 20 年经验）对筛查乳房 X 线摄影和筛查手持 US 进行批量解读。
事先筛选评估和 MBI 协议用诊断性乳房 X 线照片进一步评估筛查乳房 X 线照片的指标结果。除非筛查研究已经包括两个正交平面、视频捕获和彩色多普勒超声中的图像，否则筛查 US 的结果会通过诊断性 US 发现进一步评估。美国发现的大小范围为 2 毫米至 27.3 毫米（中位数，8 毫米）。病灶大小影响 MBI 可见性，但在 MBI 检测到的最小尺寸逐渐变小。如果解释放射科医师在诊断评估后得出结论，索引乳房 X 线检查或 US 发现可能是 BI-RADS 4a 或 4b 的候选者，则获得 MBI 的机制是可用的。患者最终是否接受 MBI 取决于几个因素的相互作用，包括患者是否愿意前往另一个城镇进行 MBI 检查（乳房成像在我们服务区的三个设施中进行，但 MBI 检查仅在一个设施中进行）， MBI 预约的及时可用性，避免活检延误的愿望，口译放射科医师对 MBI 可用性的熟悉程度，和患者的主观选择。如果未执行 MBI，则后续管理由适当的 BI-RADS 指导以获取索引结果。在获得 MBI 采集并解释为阴性的情况下，活检或短间隔随访的选择以及最终 BI-RADS 类别的分配取决于解释放射科医师。随访时间分别为 6 个月、1 年和 2 年。如果 MBI 结果为阳性，则进行活检。在获得 MBI 采集并解释为阴性的情况下，活检或短间隔随访的选择以及最终 BI-RADS 类别的分配取决于解释放射科医师。随访时间分别为 6 个月、1 年和 2 年。如果 MBI 结果为阳性，则进行活检。在获得 MBI 采集并解释为阴性的情况下，活检或短间隔随访的选择以及最终 BI-RADS 类别的分配取决于解释放射科医师。随访时间分别为 6 个月、1 年和 2 年。如果 MBI 结果为阳性，则进行活检。
GE Healthcare（伊利诺伊州芝加哥）制造的带有 CZT 探测器的双头 MBI Discovery NM750b 相机用于获取所有 MBI 采集。大约 8 mCi (296 MBq) (7.4–8.5 mCi ) 的 99 m将 Tc sestamibi (Cardiolite；Lantheus Medical Imaging, North Billerica, Mass) 抽取到注射器中。患者肘前窝平均注射 6.9 mCi（6.5–7.2 mCi ）；其余部分保留在注射器的死腔中。注射后 5 分钟内开始成像。获得乳房的标准中外侧斜位和头尾位各 8 分钟。口译放射科医生认为必要时获得了额外的视图。为了增加流向乳房的血流量，要求患者不要进行剧烈活动或锻炼，并在检查前禁食 2 至 4 小时。
MBI解读三位放射科医师（包括作者 RJ，有 20 年经验）使用已发表的词典。他们的乳房成像经验从 6 年到 20 年不等。口译放射科医师可以获得其他乳房成像检查的图像和报告。浸润性癌、导管原位癌（DCIS）以及一些良性和高危病变在图像上表现为“热点”；这些都以灰度和颜色进行评估。每个检测器的单独图像可用，两个检测器的组合几何平均图像也可用。最后，临床可操作的 BI-RADS 评分由解释放射科医师分配，将 MBI 结果与所有其他可用的成像和临床信息相结合。对索引结果进行活检或成像后至少 1 年。其他乳房成像检查的图像和报告，包括 MBI，可供口译放射科医师用于后续成像。
统计分析根据发现（即指标检查中的病变）对病例进行分析。因此，单个患者可能有多个指标发现，事实上，一些女性的乳房 X 线检查和超声检查结果被认为是不同的病变。同一位置的不同指标发现（例如，局灶性不对称和钙化）被视为一个发现。在这种情况下，该发现被归类为高度怀疑的模式。乳房 X 线检查结果包括不对称（这个通用术语用于所有不对称）、肿块、变形和钙化；美国的调查结果包括群众。将 MBI 结果与活检或手术组织病理学结果进行比较，可用时，或至少 1 年的后续成像。年度乳房 X 线检查项目中的间隔期乳腺癌定义为正常乳房 X 线检查后 1 年内检测到的癌症；1 年的随访同样被用于评估诊断性乳腺 MRI 的表现。假阴性 MBI 结果被定义为那些被解释为阴性，但在 MBI 研究的 1 年内在指数发现中发现癌症的结果。假阳性 MBI 结果是那些被解释为阳性但随后活检或手术的指标发现显示非癌性组织病理学发现的结果。MBI 的 NPV 是主要结果指标。次要指标包括阳性预测值 (PPV)、FNR 和其他描述性统计数据。所有分析均使用 JMP 13.1 版（SAS Institute，Cary，NC）进行。所有作者均负责数据分析。
结果
患者概述、PPV、NPV 和 FNR在研究期间，有 575 项发现，其中 381 项在应用排除标准后被纳入，如前所述。表 1详细说明了人口统计数据。表 2通过两种方式中的每一种的指数发现来描述 MBI 的解释：乳房 X 线照相术和 US。
表 1：
注：-除非另有说明，数据为数字括号中的百分比。Vqqan和angn rdmonularararar显示年龄、无性别检查和分子乳房成像之间的天数以及美国病变的大小。
乳腺成像(MBI)病变大小不定期测量。
表 2：
注。-病人的数目和百分比在括号内显示的发现和模式。分子乳腺成像包括不对称和焦点不对称。
MBI 的 PPV 和假阳性结果总体而言，381 项 MBI 检查中有 89 项（23.4%）被解释为阳性。所有阳性 MBI 病例都有组织病理学结果。指数结果中的 36 种癌症是通过 MBI 确定的，其中 6 种仅属于 DCIS，30 种属于仅浸润性癌症或浸润性癌症和 DCIS。因此，总体 PPV 为 40.4%（89 人中有 36 人；95% 置信区间 ：30.2%，50.6%）。美国检查结果的 PPV 为 38.1%（42 个中的 16 个），乳房 X 线检查结果的 PPV 为 42.6%（47 个中的 20 个）（表 2）。最高的 PPV 用于发现乳房 X 线照片的变形（11 人中有 6 人 ），最低的是乳房 X 线照片不对称（17 人中有 6 人 ）。但是，由于样本量较小，应谨慎解释这些数字。
人们对使用低剂量的双头 CZT 相机所描绘的癌症的大小和等级感兴趣，因为已经证明癌症的大小和等级会影响 MBI 研究的 PPV 。我们研究中的癌症大小从 2 毫米到 11 毫米不等，中位数为 6 毫米。两个癌症病变为 3 级；六人是二年级；其余 28 例为 1 级。假阳性结果包括 7 例非典型增生；其他 46 项发现中的一些包括纤维腺瘤 ( n = 8)、乳头状瘤 ( n = 7)、脂肪坏死 ( n = 2) 和叶状肿瘤 ( n = 2），其余（n = 27）是其他良性实体，例如纤维囊性变化、感染和/或炎症过程、错构瘤、良性淋巴结、放射状瘢痕、假血管瘤样间质增生和其他良性疾病。值得注意的是，有 7 名患者的 MBI 结果在意外位置被解释为阳性（即，与索引乳房 X 线照片或 US 发现不对应）。在传统成像或 MRI 发现目标后，所有患者都接受了活检。1 名患者出现非典型导管增生，1 名患者出现非典型小叶增生，5 名患者出现良性结果，包括纤维腺瘤。虽然我们没有发现意外的癌症，但在 3 名患者中，MBI 显示的疾病程度超过了乳房 X 线摄影或超声检查，后来通过 MRI 或手术得到证实。
NPV、FNR 和 MBI 活检收集的减少总体而言，381 项结果中有 292 项（76.6%）的 MBI 检查被解释为阴性。在 292 名患者中，27 名患者随后接受了活检，结果为癌症阴性。1 人接受了指标病变的活检，结果为癌症阳性，264 人根据 1 至 1.5 年的随访成像结果为真阴性结果（264 人中的 146 人 ），或至少 2 年（264 个中的 118 个 ）。因此，NPV 为 99.7%（292 个中的 291 个；95% CI：99.1%，100%），FNR 为 2.7%（37 个之一；95% CI：0%，7.9%），灵敏度为 97.3%（36 37; 95% CI: 92.1%, 100%)，特异性为 84.6% (291 of 344; 95% CI: 80.8%, 88.4%)。在本研究纳入的 381 项发现中，117 项接受了活检。此外，在意外的 MBI 阳性位置进行了 7 次活检，总共进行了 124 次活检。因此，插入 MBI 将活检数量减少了 67.5% ( ÷ 381)。我们在 381 项指标发现中发现了 37 种癌症（即，我们队列中的癌症发病率为 9.7%）。一些典型案例 如图1-4所示。图中所有病例的 MBI 结果均为真阴性：病例 1 显示新的乳房 X 线照片肿块；案例二显示用 US 检测到的质量；案例 3 显示乳房 X 线照片失真；案例四显示钙化。
一名 64 岁女性的图像。
图 1b：一名 64 岁女性的图像。(a)乳房 X 线照片显示右侧乳房外侧有一个新肿块（箭头，锥形放大头尾 视图）。没有美国相关。(b) MBI 结果是否定的。乳房 X 线照片保持稳定 2 年。MBI = 分子乳腺成像，MLO = 内外侧斜位。
图 2a：一名 71 岁女性右乳房乳房肿瘤切除术后的图像。2016 年的乳房 X 光检查结果为阴性。(a)几天后获得的 US 图像显示左乳房 8 点钟位置（箭头）有一个后部阴影的肿块。(b)分子乳腺成像结果为阴性。随后的 MRI、乳房 X 线摄影和 US 结果均为阴性 2 年。CC = 头尾，MLO = 中外侧斜。
图 2b：一名 71 岁女性右乳房乳房肿瘤切除术后的图像。2016 年的乳房 X 光检查结果为阴性。(a)几天后获得的 US 图像显示左乳房 8 点钟位置（箭头）有一个后部阴影的肿块。(b)分子乳腺成像结果为阴性。随后的 MRI、乳房 X 线摄影和 US 结果均为阴性 2 年。CC = 头尾，MLO = 中外侧斜。
图 3a：一名 55 岁女性的图像，（a）左乳房变形（圆形，锥形放大内外侧斜 ）但 （b）分子乳房成像阴性。在分子乳房图像的左头尾 (CC) 上看到的微弱活动是组织聚束。没有美国相关。随后的乳房 X 线照片保持阴性 3 年。
图 3b：一名 55 岁女性的图像，(a)左乳房变形（圆形，锥形放大内外侧斜位 ）但 (b)分子乳房成像阴性。在分子乳房图像的左头尾 (CC) 上看到的微弱活动是组织聚束。没有美国相关。随后的乳房 X 线照片保持阴性 3 年。
图 4a：一名 64 岁女性的图像，(a)左乳房有新的钙化分组（圆圈，锥形放大颅尾 ），但(b)分子乳房成像结果为阴性。第一次短期随访无变化（未显示）；1 年后分组中钙化增加（未显示）导致立体定向活检，其结果为癌症阴性。
图 4b：一名 64 岁女性的图像，(a)左乳房新出现一组钙化（圆圈，锥形放大颅尾 ），但(b)分子乳房成像结果为阴性。第一次短期随访无变化（未显示）；1 年后分组中钙化增加（未显示）导致立体定向活检，其结果为癌症阴性。
案例示例仅在一种情况下，MBI 结果被解释为阴性，但指标发现的活检结果显示癌症。该病例与乳房 X 线照片的后部不对称有关。MBI 相机上乳房的常规定位不包括视野中的这一发现。直到患者离开科室后，这个缺点才暴露出来。我们认为这是 MBI 模式的限制，并将此病例作为假阴性发现。我们没有遇到任何其他 MBI 结果完全假阴性的情况（即，在另一名患者中，进行 MBI 以评估左侧乳房 US 处的肿块并被解释为阴性。六个月后，患者每年接受一次乳房 X 光检查，结果显示新的右乳钙化，活检证实为恶性。在美国描绘的原始质量随后消失了。另一名患者在常规超声检查 1 年时发现了一个新的肿块，而 MBI 的结果为阴性。活检证实新肿块为恶性。出于本研究的目的，我们并未将这两个案例视为假阴性，该研究旨在评估指数结果中 MBI 的 NPV 和 FNR。然而，
讨论本文报告了我们对 MBI 的 NPV 和 FNR 的初步结果，这些结果在筛查乳房 X 光检查或 US 时具有低怀疑结果。我们发现，在我们的患者队列中，MBI 的 NPV 非常高，为 99.7%（292 人中有 291 人，95% CI：99.1%，100%）。
基于单头碘化钠晶体技术的 MBI 的 NPV 先前报告包括 94.3%（53 个中的 50 个）和 96%（634 个中的 611 个）。技术向带有双头 CZT 固态检测器的相机的间隔飞跃预计将改善癌症的检测。一项初步研究关于 MBI 在乳房 X 线照片上可疑钙化的准确性，使用双头 CZT 探测器相机，报告称 MBI 的 NPV 仅为 81% (48 of 59)。在这项研究中，发现的 24 种癌症中有 20 种是 DCIS。与乳腺钙化相关的病变的大量异质性可能导致关于 MBI 性能的不一致结论。我们推测浸润性癌和 DCIS 病变的代谢需求和体积形成趋势不同，导致 MBI 的可见性不同。然而，即使使用乳房 MRI，钙化也难以表征。
我们发现，与所有指标都进行活检的情况相比，乳腺活检的数量减少了 67.5%。基于 8% 的 FNR，Weigert 等人得出结论，阴性乳腺伽马成像检查不能代替活检。我们的 FNR 为 2.7%（37 个之一）。使用辅助诊断测试来减少乳房活检的数量是有争议的。影像引导的乳房活检被认为是相对安全和简单的。相反，在美国，每年 160万由筛查乳房 X 线检查结果引发的乳房活检对癌症呈阴性。关于假阳性乳房 X 光检查结果 以及由假阳性筛查引发的活检的情绪、身体和金钱成本的文献越来越多。大多数阴性乳房活检结果是 BI-RADS 4a 和 4b，其恶性几率分别为 7.6% 和 22%。BI-RADS 类别之间的分配存在观察者间的差异，特别是对于 BI-RADS 3 和 4a。一些具有 BI-RADS 3 发现的患者选择接受活检，而不是忍受等待 6 个月进行随访成像的焦虑。此外，一些患者可能会连续几年反复接受 BI-RADS 3 或 4，最终结果是良性的，这会削弱患者对该过程的信心。研究人员试图通过放射图像评估和对比材料增强的乳房 X 光检查来减少不必要的乳房活检。已经报道了使用其他技术和方式来降低 BI-RADS 4a 和 4b 发现的努力，包括通过使用乳房 MRI。Zuley 等人发现对比增强数字乳腺 X 线摄影的 NPV 为 98.3%，足以减少良性活检的数量。
如果发现像 MBI 这样的成像测试在某些乳房 X 光检查和美国检查结果中能够可靠地排除癌症，这对患者来说将是向前迈出的积极一步。由于以下几个原因，MBI 的使用可能会变得更加普遍：联邦乳房密度法的通过可能会进一步提高对乳房致密患者进行补充筛查的必要性的认识；美国筛查并不理想，因为虽然它有助于检测，但也大大增加了假阳性池；并且因为许多中小型医院负担不起将 MRI 单元专门用于乳房成像。此外，MBI 的辐射剂量问题可能会减少，并且 MBI 可能会被认为是安全的。因此，有必要研究负面 MBI 结果的潜在好处。
一些人对 MBI 带来的辐射风险提出了警告。他们使用理论上的辐射风险收益指标来比较 MBI 与基于乳房 X 线照相术的技术，得出的结论是 MBI 未能达到该指标。然而，该指标的有效性和使用线性非阈值模型进行风险计算存在重大挑战。MBI 检查的全身有效剂量为 2 mSv，等于或低于自然本底辐射。
我们的研究有几项局限。它是在一个患者群体相对不多样化的单一机构中进行的。我们没有收集接受活检但未接受 MBI 的患者的详细数据。与我们机构的整个 4a 和 4b 人群相比，导致患者是否接受 MBI 的因素可能影响了 MBI 组中 BI-RADS 4a 和 4b 类病变的比例。然而，我们的工作并非旨在检查 4a 和 4b 病变的特定组合。事实上，这一比例可能因机构而异。需要一项多机构试验来评估 NPV 在数千个 4a 和 4b 病变中是否与我们的队列中一样高。我们的结果可以被视为最初的概念证明。未来的研究将根据乳房 X 光检查结果招募前往活检的患者，以参与活检前 MBI 研究，以直接比较各种 BI-RADS 4 发现中的 MBI 和活检结果。如果这项工作继续显示非常高的 NPV，则需要进行多机构试验。总之，带有双头 CZT 探测器摄像头的 MBI 和 8 mCi (296 MBq) 的 99 m Tc-sestamibi 具有非常高的 NPV，这可能会排除乳房 X 线摄影和超声检查结果的活检。
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