贝伐单抗联合化疗作为塞尔维亚队列晚期卵巢癌的一线治疗
摘要背景和目的：
对于 IIIb-IV 期卵巢癌，含贝伐单抗的治疗被认为是标准治疗。本研究的目的是评估贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇作为晚期卵巢癌一线治疗的疗效。材料和方法：符合条件的患者患有 IIIc-IV 期卵巢癌，没有胃肠道阻塞的临床体征或症状，也没有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿的病史，也没有盆腔直肠乙状结肠受累的证据过去 6 个月内的检查、CT 上的肠道受累或肠梗阻的临床症状。减瘤手术后，患者在前六个周期接受 175 mg/m 2紫杉醇和卡铂 (AUC 6)，每三周接受 7.5 mg/kg 贝伐单抗，直至 17 个周期，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。主要终点是无进展生存期。次要终点是总生存期。结果：2017 年 4 月至 2020 年 3 月期间，35 名患者开始研究治疗。所有患者均以 7.5 mg/kg 的剂量服用贝伐单抗，其中 70% 的患者服用时间超过 7.5 个月。中位无进展生存期为 20 个月（95% CI：16-23）。未达到中位总生存期。结论：据我们所知，这是塞尔维亚第一个显示晚期卵巢癌联合治疗方案的无进展生存期和总生存期的试验。根据观察到的无进展生存期，贝伐单抗联合化疗应被视为晚期卵巢癌的标准选择。
一、简介
卵巢癌 (OC) 是女性中第 8 大流行的癌症，也是普通人群中第 18 大流行的癌症。2018年新增病例超过30万例；塞尔维亚的卵巢癌发病率最高（年龄标准化率为 16.6/100,000）。大多数女性在诊断时患有晚期卵巢癌，这是高死亡率的原因。此外，大多数患者在减瘤手术和铂类化疗的标准治疗后复发。
血管内皮生长因子 (VEGF) 的调节已从理论概念发展为治疗的重要组成部分。在两项大规模 3 期随机试验 GOG-218 和 ICON7 中，在一线环境中，将抗 VEGF 单克隆抗体贝伐单抗添加到常规给药的卡铂和紫杉醇化疗中显着提高了无进展生存期 . 对于铂敏感的复发性和铂类耐药的复发性上皮性卵巢癌，贝伐单抗被认为是标准的一线治疗。在晚期和复发性上皮性卵巢癌中，含贝伐单抗的疗法显示出显着的无进展生存期 (PFS) 益处，虽然与一线环境中的生存期改善无关，但在复发环境中改善的总生存期确实达到了统计学意义。
据我们所知，这项研究首次调查了贝伐单抗作为塞尔维亚晚期卵巢癌患者标准化治疗的效果。为了彻底评估新的治疗方法，必须了解对总生存期和无进展生存期的影响。我们报告了 IIIc、IVa 和 IVb 期晚期卵巢癌患者的中位无进展生存期 (PFS)、Q1 总生存期 (OS) 和临床特征（根据国际妇产科联合会 (FIGO) ））谁最初接受了全腹子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术和网膜切除术。
2。材料和方法
我们在 2017 年 4 月至 2020 年 3 月期间在 Nis（塞尔维亚）大学临床中心的肿瘤诊所收治的患者中招募了研究参与者。符合条件的患者患有组织学证实的上皮性卵巢癌。所有患者最初都接受了全腹子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术和网膜切除术。该研究要求参与者至少年满 18 岁，东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG) 为 0 或 1，并具有足够的肝、肾和骨髓功能。首次诊断时就建立了FIGO分期，仅纳入FIGO IIIc和IV期患者。我们排除了因基础疾病而有肠梗阻病史（包括亚闭塞性疾病）、腹瘘、胃肠道 (GI) 穿孔或腹腔内脓肿的患者，或通过盆腔检查或结肠镜检查有直肠乙状结肠受累证据的患者，计算机断层扫描显示肠道受累，或肠梗阻的临床症状。此外，
对于患有可测量和不可测量疾病的患者，进展由 RECIST（1.1 版）定义。即使在停止治疗后，也尽一切努力记录进展。
招募的患者在前六个周期接受 175 mg/m 2紫杉醇和卡铂 (AUC 6)，每三周接受 7.5 mg/kg 贝伐单抗，直至 17 个周期，直到疾病进展、不可接受的毒性或同意撤回。不可能降低贝伐单抗的剂量。化疗剂量调整建议与当前临床实践一致。
使用相同的评估技术在基线和试验期间每九周评估一次肿瘤（计算机断层扫描或磁共振成像在对比剂过敏的情况下）。我们积极审查了安全数据。在每个周期之前和完成治疗后的 30 天内，检查安全性。使用美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准（5.0 版）对不良事件进行分级。回顾了选定的临床和病理特征：组织学亚型、ECOG表现状态分期、FIGO分期、卵巢癌分级、胸腔积液和腹水。在进行任何特定于研究的程序之前，所有患者都提交了书面知情同意书。该研究是根据赫尔辛基宣言的原则进行的，
主要终点是从手术日期到 RECIST 1.1 进展日期计算的无进展生存期。从分配到因任何原因而死亡的时间被定义为总生存期，分析时还活着的患者在最后一次接触之日被审查。观察患者的生存期至 2020 年 7 月。使用 Kaplan-Meier 方法估计无进展生存期和总生存期。所有分析均使用 Stata 软件包第 17 版进行。
3. 结果
2017 年 4 月至 2020 年 3 月期间，共有 35 名患者入组。超过 94% 的患者患有浆液性腺癌，大多数恶性肿瘤为高级别 (88.57%)。该队列的预后不佳：54% 患有FIGO IIIc 期癌症，最大残留病灶直径超过1 cm，46% 患有IV 期癌症。我们在表 1中总结了临床特征。
表 1. 基线临床特征。
65% 的患者完成了计划的治疗。35% 的试验参与者提前退出，疾病进展是最普遍的原因。我们在图 1中报告了治疗暴露总结，一个周期为 3 周长。
图 1. 治疗暴露总结。
中位无进展生存期为 20 个月（95% CI：16-23）（图 2）。
图 2. 基于研究者评估的 Kaplan-Meier 估计无进展生存期 (PFS)。
中位随访时间为 28 个月。未达到中位总生存期；我们可以报告 31 个月的第一个四分位数（图 3）。
图 3. 基于研究者评估的 Kaplan-Meier 估计无进展生存期 (PFS)。
无进展生存期和总生存期的亚组分析见表 2。
表 2. 无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 年龄的亚组分析。
≥65 岁患者组的中位总生存期为 32 个月。在开始研究药物之前，所有 13 名基线时有腹水的患者都接受了腹腔穿刺术。对于腹水，中位无进展生存期为 19 个月（从第一季度的 16 个月到第三季度的 29 个月）。只有两名患者发生了特别感兴趣的不良事件（玻璃体出血、深静脉血栓形成）。在整个研究期间没有主要由疾病进展决定的死亡。
4。讨论
我们的研究达到了其主要目标，证明在晚期卵巢癌的化疗中加入贝伐单抗可实现 20 个月的无进展生存期。观察到的第一季度总生存期为 31 个月（未达到次要终点中位总生存期）。据我们所知，这是塞尔维亚第一项显示 PFS 和 OS 在这种情况下联合治疗的研究。
我们的研究结果补充了先前发表的研究。在一线环境中，与单独化疗相比，贝伐单抗联合化疗显着改善了 PFS。然而，在接受含贝伐单抗的一线治疗后疾病复发的个体中，其有效性仍不确定。据报道，在透明细胞癌患者中，贝伐单抗持续抑制血管生成可能会导致贝伐单抗维持在进展后的疗效提高。此外，贝伐单抗在初始进展 (mCRC) 后与二线化疗一起使用时可改善转移性结直肠癌患者的预后。在第一次疾病进展后接受双倍剂量贝伐单抗的患者中，Ca˘inap 等人。发现增加贝伐单抗剂量强度可能超过原发肿瘤位置的预后影响。然而，最近的一项研究发现，无论是否使用抗血管生成药物，二线化疗对一线治疗后早期进展的转移性结直肠癌患者 (mCRC) 的临床效果不佳。
初步证据尚无定论，联合免疫肿瘤药物、抗血管生成药物和聚 (ADP)-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂（三联疗法）可能会产生协同抗癌作用。在我们的研究中加入贝伐单抗可以更好地控制腹水。
根据最近一项对化疗耐药上皮性卵巢癌患者腹水的研究，与两次腹腔穿刺之间的时间相比，首次腹腔注射贝伐单抗后，中位无穿刺间隔时间高 4.29 倍（95% CI：2.4-5.8）在研究条目之前。
威赫尔曼等人。调查并详细调查了向美国食品和药物管理局的不良事件报告系统 (FAERS) 数据库报告的贝伐单抗引起的胃肠道穿孔的上市后事件。我们的研究制定了强有力的排除程序，以确保不纳入具有高胃肠道穿孔风险的患者。该方法有效降低了胃肠道穿孔的发生率。在我们研究中报告的耐受性可以扩展到其他人之前，需要进行更多的研究。仔细概述的放射学标准可能有助于识别在接受过大量预处理的患者中最有可能发生 GI 穿孔的个体。
我们的研究存在局限性，包括缺乏用于生物标志物分析和生活质量数据的标本收集。然而，优势在于仔细遵守 RECIST 1.1 定义的进展和评估时间表。
5。结论
总之，据我们所知，我们的研究是第一个在塞尔维亚展示晚期卵巢癌联合治疗方案的 PFS 和 OS 的研究。基于观察到的 PFS，我们应该根据观察到的 PFS 将贝伐单抗联合化疗作为晚期卵巢癌的常规治疗方法。
页:
[1]