人乳头瘤病毒和生活方式因素在口咽鳞状细胞癌患者总体...
人乳头瘤病毒和生活方式因素在口咽鳞状细胞癌患者总体生存中的作用摘要
背景：人乳头瘤病毒 (HPV) 相关口咽鳞状细胞癌 (OPSCC) 患者的治疗反应和总生存率 (OS) 明显优于非 HPV 相关 OPSCC。目的：我们进行了本研究，以进一步描述生活方式风险因素之间的相互作用，这些因素不仅包括 HPV 状态，还包括吸烟史和饮酒史，以及优化 OPSCC 患者治疗的 OS。材料和方法：2006 年 1 月至 2013 年 12 月期间，94 名新诊断为 OPSCC 的患者在爱知癌症中心医院（日本名古屋）接受了治愈性治疗。为了确定与 OS 相关的负面预后因素，进行了单变量和多变量 Cox 回归分析。结果： 94 例 OPSCC 患者中，53 例 (56.4%) HPV 呈阳性。单变量分析显示，T 分类、吸烟史、饮酒和 HPV 状态是 OS 的重要决定因素。在多变量分析中，根据临床分期、吸烟史、饮酒、HPV 状态和 >10 包-年的吸烟史进行调整是 OPSCC 患者 OS 的独立阴性预后因素（HR：10.4, 95 % CI：1.34–80.6，p < 0.05）。结论：即使在 HPV 相关 OPSCC 病例中，吸烟也是一个非常重要的负面预后因素。在决定 OPSCC 的治疗计划和降级试验时，需要重申吸烟的影响，即使在 HPV 相关 OPSCC 的情况下也是如此。
一、简介
头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 是一种异质性疾病，包括累及口腔、咽部和喉部的癌症。在全球范围内，每年有超过 550,000 例 HNSCC 新病例和 380,000 例相关死亡 。传统上，吸烟和过量饮酒被认为是 HNSCC的主要危险因素。
与其他类型的 HNSCC 相比，人乳头瘤病毒 (HPV) 相关的口咽鳞状细胞癌 (OPSCC) 已被确定为一种独特的临床实体，与其他类型的 HNSCC 相比，后者通常与大量吸烟和饮酒有关。与非 HPV 相关的 OPSCC 相比，无论年龄、性别或 T 分类如何，HPV 相关的头颈癌患者的治疗反应和总生存 (OS) 率都显着提高。然而，这种显着的生存优势并不相同，一些研究表明，在 HPV 阳性患者中，有吸烟史的患者肿瘤学结果更差，死亡风险显着增加。
在日本，研究表明过去 20 年中 OPSCC 病例中 HPV 的患病率为 40-50%，表明该地区 HPV 相关 OPSCC 病例呈上升趋势。在一项基于日本头颈癌登记处（2011-2014）的多机构观察性研究中，在 HPV 阳性患者中，吸烟史≤10 包年的患者约占 37.7%，不饮酒者约占 24.7%。
由于 HPV 阳性 OPSCC 的预后良好，头颈部肿瘤学家正在积极探索通过减少治疗方式的数量和/或降低给定方式的强度/剂量而不影响疗效来限制治疗相关毒性的方法。正确识别预后组对于实施安全降级策略至关重要。因此，我们进行了本研究，以进一步描述生活方式风险因素之间的相互作用，这些因素不仅包括 HPV 状态，还包括吸烟史和饮酒史，以及优化 OPSCC 患者治疗的 OS。
2。材料和方法
2.1。耐心
2006 年 1 月至 2013 年 12 月期间，99 名新诊断为 OPSCC 的患者在爱知癌症中心医院头颈外科接受了治愈性治疗。在这些患者中，有 5 人因缺乏吸烟和饮酒史的数据而被排除在外。因此，共有94名患者参加了该研究，该研究得到了我机构审查委员会的批准。所有患者均知情同意治疗和检查。
获得组织样本的解剖位置如表 1所示。
表 1. 子网站。
2.2. HPV和癌症诊断
通过 HPV 基因分型确认所有患者的 HPV 状态。这些样本由爱知癌症中心医院的病理学家检查，并被组织学确诊为鳞状细胞癌。
2.3. HPV的检测和基因分型
从活检样本中分离基因组 DNA 并收集在基于液体的细胞学培养基中。HPV-DNA 检测在 GLab Pathology Center Co., Ltd.（日本札幌）使用多重 PCR 方法（PapiPlex）进行。这可以在一次检测中检测出 16 种高危和低危 HPV 基因型（基因型 6、11、16、18、30、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 和 66）管子。西胁等人。在他们的论文中提供了有关多重 PCR 方法 (PapiPlex) 的更多详细信息。简而言之，HPV基因型特异性引物是在多重序列比对的基础上设计的。根据制造商的说明，用多重 PCR 试剂盒（Qiagen Inc.，Valencia，CA，USA）进行 PCR，稍作修改。根据扩增子的大小鉴定样品中的 HPV 基因型。
2.4. 分期和治疗
临床 TNM 分类通过常规体格检查、柔性咽内窥镜检查、增强计算机断层扫描或磁共振成像以及18 F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（如果可能）确定。TNM 分期系统基于国际恶性肿瘤控制分类联盟（第七版）。根据TNM分类的患者分布如表2所示。
表 2. 94 名患者的 TNM 分类分布。
所有病例均由多学科肿瘤委员会管理，以确定主要治疗过程是手术还是根治性放疗/放化疗。治疗决定中未考虑 HPV 状态，因为该研究是在未向临床医生披露 HPV 状态的情况下进行的，并且是在 2006 年 1 月至 2013 年 12 月之间进行的，在第八版 TNM 分期系统发布之前。
根据原发肿瘤治疗方式，将这 94 例患者分为手术组或放疗（RT）组。手术组接受根治性手术±放疗，加或不加化学/生物治疗（n = 24）。RT 组接受了总剂量 60-70 Gy 的确定性 RT 治疗，每次 2 Gy，有或没有化学/生物治疗（n = 70）。在 RT 组的患者中，55 名患者接受了同步铂类放化疗，2 名患者同时接受了基于西妥昔单抗的生物放射治疗，而 13 名患者接受了单纯 RT 治疗。在同步放化疗方案中，顺铂每周给药一次（25-30 mg/m 2 /天，3-7个周期）（n= 39），每三周（80-100 mg/m 2 /天，两到三个周期）（n = 14），或每周一次（50 mg/m 2 /天，四个周期，动脉内）（n = 1) 计划，或卡铂每周（三个周期）（n = 1）计划交付。同步生物放射治疗的方案是在 RT 前一周的第 1 天以 400 mg/ m 2西妥昔单抗，在 RT 期间每周剂量 250 mg/m 2西妥昔单抗。
94 名患者中有 67 名适应了基于顺铂的诱导化疗，其中包括顺铂和 5-氟尿嘧啶的组合。55 名反应良好的患者接受了放疗，有或没有化疗/生物治疗，而不是手术，并被分为放疗组。另有12例患者接受手术治疗，分为手术组。
2.5. 饮酒和吸烟
在我科首次体检时，对所有患者的每日吸烟和饮酒量和持续时间进行了访谈。然后以总包年（20 支香烟年）计算吸烟史。
2.6. 统计分析
主要结果是 OS，定义为从任何治疗开始之日到任何原因死亡的时间。使用 Kaplan-Meier 方法估计 OS 的精算率。对数秩检验用于比较两组之间的 OS。Cox 比例风险模型用于估计风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (CI)。p值 <0.05 被认为表明具有统计学意义。
3. 结果
3.1。HPV 状态和患者特征
在 94 名 OPSCC 患者中，53 名 (56.4%) 为 HPV 阳性。表 3总结了 94 例 OPSCC 患者的相关临床资料。HPV阳性患者的累积吸烟包年数显着低于HPV阴性患者（p < 0.01）。HPV阳性患者的饮酒量也显着低于HPV阴性患者（p = 0.028）。
表 3. 临床参数。
3.2. 生存结果
存活患者的中位随访期为 55.3（范围 4.5-120.2）个月。有 28 人死亡，其中 18 人死于原发性癌症，10 人死于其他原因。94 例 OPSCC 患者的 5 年 OS 率为 70.9%。Kaplan-Meier 曲线如图 1所示。
图 1. 94 名 OPSCC 患者 OS 的 Kaplan-Meier 曲线。
OS相关因素的单因素分析见表4。单变量分析显示，HPV 状态、吸烟史、饮酒和 T 分类是 OS 的重要决定因素。Kaplan-Meier 曲线如图 2所示。
图 2. ( a ) HPV 阳性和 HPV 阴性患者 OS 的 Kaplan-Meier 曲线。( b ) ≤ 10 且吸烟史 > 10 包年的患者 OS 的 Kaplan-Meier 曲线。( c ) 饮酒/不饮酒患者 OS 的 Kaplan-Meier 曲线。
表 4 与 OS 相关因素的单因素分析。
HPV 阳性患者的 5 年 OS 率为 82.4%，HPV 阴性患者为 55.6%（时序检验p < 0.01）。HPV 阴性患者的 OS 明显低于 HPV 阳性患者（HR：3.18，95% CI：1.43-7.04，p < 0.001）。
吸烟史≤10 包年的患者的 5 年 OS 率为 96.8%，吸烟史 > 10 包年的患者为 57.1%（时序检验p < 0.001）。吸烟史 > 10 包年的患者的 OS 显着低于吸烟史≤ 10 包年的患者（HR：17.5，95% CI：2.37-129，p < 0.01）。关于 HPV 阳性患者的吸烟史分层，吸烟史≤10 包年的患者的 5 年疾病特异性生存率为 100%，吸烟史 > 10 包年的患者为 79.9%。p < 0.05 通过对数秩检验）。Kaplan-Meier 曲线如图 3所示一种。既往吸烟者和现在吸烟者的 OS 比从不吸烟者明显更差（HR：12.4，95% CI：1.69-12.4，p < 0.05）。前吸烟者（HR：10.3，95% CI：1.32-80.1，p < 0.05）和当前吸烟者（HR：13.7，95% CI：1.82-103.7，p < 0.05）的 OS 明显低于从不吸烟者。
图 3. ( a ) ≤ 10 且吸烟史 > 10 包年的 HPV 阳性患者疾病特异性生存的 Kaplan-Meier 曲线。( b ) 有/没有饮酒的 HPV 阳性患者疾病特异性生存的 Kaplan-Meier 曲线。
饮酒患者的 5 年 OS 率为 88.9%，不饮酒患者的 5 年 OS 率为 63.7%（时序检验p < 0.05）。在单变量分析中，饮酒患者的 OS 显着低于不饮酒的患者（HR：3.67，95% CI：1.11-12.2，p < 0.05）。关于 HPV 阳性患者的饮酒分层，饮酒患者的 5 年疾病特异性生存率为 95.0%，不饮酒患者的 5 年疾病特异性生存率为 86.6%（p = 0.36，对数秩检验）。Kaplan-Meier 曲线如图3b所示。
在单因素分析中，手术组和放疗组的 OS 没有显着差异（HR：0.85，95% CI：0.38-1.89，p = 0.69）。在单变量分析中，诱导化疗不是 OPSCC 患者 OS 的重要决定因素（HR：1.27，95% CI：0.54-3.00，p = 0.58）。
在多变量分析中，调整了临床分期、吸烟史、饮酒和 HPV 状态，吸烟史>10 包-年是 OPSCC 患者 OS 的独立阴性预后因素（HR：10.4, 95% CI：1.34–80.6，p < 0.05）。OS相关因素的多因素分析结果见表5。
表 5. OS 相关因素的多因素分析。
4。讨论
在这项研究中，单变量分析显示 T 分类、吸烟史、饮酒和 HPV 状态是 OPSCC 患者 OS 的重要决定因素。在生活方式风险因素中，与 OPSCC 患者 OS 较短相关的因素如下（按影响顺序排列）：吸烟史 > 10 包年、HPV 状态和饮酒。
HPV 状态被认为是 OPSCC 患者最强和最重要的预后因素。HPV 相关 OPSCC 已被归类为不同于非 HPV 相关 OPSCC 的疾病。在本研究中，HPV 状态是单变量分析（HR：3.18，95% CI：1.43-7.04，p < 0.001）和多变量分析（HR： 2.1，95% CI：0.91-4.65）中的强预后因素, p = 0.08)。由于研究人群相对较小，在多变量分析中，HPV 状态的显着性水平处于边缘（p = 0.08）。
根据对这些生活方式风险因素的多变量分析，关于与 OS 的关系，再次证实吸烟史 >10 包年是最强和最显着的预后因素（HR：10.4，95% CI：1.34-80.6，p = 0.03)。这些结果可能是因为吸烟对健康的不利影响会损害治疗耐受性并增加其他疾病（特别是心血管和肺部疾病）导致的死亡风险。
HPV 状态和烟草暴露（≤10 或 >10 包年）是 OPSCC 患者生存的最强决定因素。癌症诊断时或之前的吸烟习惯是 OS 的重要决定因素。对于早期 HNSCC 患者，死亡风险与诊断时的吸烟状况和吸烟时间（年）以及强度和持续时间（包年）有关。还观察到死亡风险的剂量依赖性（根据吸烟强度（香烟/天））增加，尽管线性趋势的测试没有统计学意义。
我们的结果表明 OPSCC 患者的吸烟状况/吸烟史与 OS 之间存在关联。吸烟史的存在、诊断时的吸烟状况以及>10 包-年的吸烟史是 OS 的重要决定因素。以下因素与 OPSCC 患者的较短 OS 相关（按影响排序）：吸烟史 > 10 包年、诊断时当前吸烟以及存在吸烟史。关于吸烟状况/吸烟史，吸烟史>10 包年是 OS 的最强预后因素。
该研究还表明，原发性肿瘤和诱导化疗的治疗方式不是 OPSCC 患者生存的重要决定因素。一些研究同样证明了初次手术和初次放疗的 OS 率相当。
OPSCC 患者接受多模式治疗，包括放疗/放化疗或手术，然后放疗加或不加化疗/生物治疗。随着治疗方案数量的增加，患者和医生面临越来越复杂的决定，治疗效果以及潜在的益处和危害的不确定性使情况变得更加复杂。与非 HPV 相关的头颈癌患者相比，HPV 相关的头颈癌患者具有明显更好的治疗反应和更好的 OS 率 。由于这些原因，有许多正在进行的临床试验试图降低治疗水平，以便在不影响疾病控制的情况下最大限度地减少长期发病率，包括吞咽困难、口干、慢性误吸和慢性疲劳。
与本研究相关的一些限制值得一提。首先，研究人群相对较少。因此，无法分析每个阶段。其次，我们缺乏关于 p16 表达的信息，因为当时我们机构在治疗前没有常规检查 p16 表达。第三，我们没有使用 HPV RNA 来证明 HPV 状态确定的活动性感染。只有显示 HPV DNA 存在的 PCR 结果并不能最终表明 HPV 相关的 OPSCC，因为 HPV 有时作为旁观者存在于头颈部区域。
应考虑到这些局限性来解释本研究的结果。尽管如此，我们认为吸烟史和 HPV 状态是 OPSCC 的强预后因素，并且可能作为优化 OPSCC 患者治疗的标志物。
5。结论
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