超越影像——明日放射学
本文基于在 2016 年北美放射学会年会上发表的新视野讲座。它解决了放射学即将发生的变化，其中许多变化源于第四次工业革命的破坏性影响。这是一个前所未有的快速创新的新兴时代，其标志是各种学科和技术的融合，包括数据科学、机器学习和人工智能——这些技术缩小了人与机器之间的差距。技术进步和生命科学、物理科学和生物工程的融合正在为诊断放射学、图像引导治疗、靶向放射性核素治疗和放射学信息学（包括放射图像分析）创造非凡的机会。本文以肿瘤学为例说明，©北美放射学会，2018介绍本文基于在 2016 年北美放射学会年会上发表的新视野讲座，探讨了我们专业即将发生的变化。它以肿瘤学为例说明，如果我们继续创新，我们可以在精准医疗和价值驱动的医疗保健中发挥越来越大的作用。在过去的几十年里，我们见证了生命科学、物理科学和计算机工程的加速融合 。涉及医疗保健的学科范围已经扩大。数学家、工程师和数据科学家现在与更传统的医疗保健专业的成员交织在一个只会变得更加复杂的矩阵中。我们的角色仍然很明确：创新并为临床问题提供新的、渐进的和基于证据的解决方案。在扮演这个角色时，我们需要保持可见和积极，并记住，正如人们常说的那样，“如果你不在餐桌旁，你就在菜单上。” 为了在餐桌上保持一席之地，我们这些生物医学成像领域的人需要利用由于成像技术、探针开发和计算机科学的应用，尤其是机器学习和人工智能。在放射诊断学中，我们一直在建立在解剖学的基础上，并已成为癌症护理每一步不可或缺的贡献者。由于分子医学和遗传学是癌症治疗领域的领先创新，为了保持现状，我们现在必须进一步发展分子成像，将其扩展到对比材料增强计算机断层扫描 (CT)、磁共振 (MR) 成像和氟 18 (18F) 氟脱氧葡萄糖联合正电子发射断层扫描 (PET) 和计算机断层扫描 (CT)。实施新型分子显像剂并确定新技术的循证应用仍然至关重要，例如组合 MR 成像和 PET 以及超极化 MR 光谱成像。随着成像技术的发展，我们的报告变得更加丰富，但它们在很大程度上仍然是定性和描述性的。现在，我们必须转向结构化和定量报告，这在数据科学时代对于医疗保健分析和互操作性都是必不可少的；我们还需要接受和融合计算机科学的进步，包括机器学习、大数据分析和人工智能。所有这些元素都将包括增强的下一代成像，并且，在 2016 年 9 月发表的一篇富有远见的文章中，美国国家医学科学院院长 Victor Dzau 博士及其合著者称精准医学是“一个大胆的概念”和“一个大胆的愿望”。然而，他们强调，精准医学仍然是一个尚未实现的愿望。开发精准医学所需的工具包括源自分子诊断、影像分析、大数据分析和生物信息学的精准诊断。我们拥有帮助实现精准医学梦想的知识和工具，我们需要顺势而为，适应和发展。
精准肿瘤学和诊断成像的机会虽然精准医学面临许多挑战，但其中最大的挑战之一——尤其是在精准肿瘤学的子领域——是在正确的时间为正确的患者选择正确的治疗方法。作为医生，我们一直在努力做到这一点，但过去我们可以使用的工具和我们在细胞和分子水平上的知识相对有限；今天，基于分子的精准医疗触手可及，已成为我们的目标。因此，对于现代精准肿瘤学，适当的治疗选择需要了解肿瘤内部和肿瘤之间不同部位的生物学差异，以及随着时间的推移而出现的肿瘤生物学变化。因为成像能够显示这种空间和时间上的肿瘤异质性，它可以补充遗传和其他组织或基于血液的生物标志物，并作为体内伴随诊断，在治疗选择、治疗反应评估和随访中发挥重要作用。例如，考虑一下它解决乳腺癌进化生物学问题的潜力。反复显示，人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的表达可能在原发性乳腺恶性肿瘤和转移瘤之间发生变化，数据表明，高达 15% 的原发性 HER2 阴性乳腺癌患者可发生 HER2 阳性转移。另一个挑战是并非所有的转移都一定是 HER2 阳性的。因此，我们需要询问每个转移性肿瘤部位。图 1显示了一名原发性乳腺癌活检确定 HER2 阴性疾病的患者。如图所示，在寻找转移性疾病时，CT 显示锁骨上淋巴结肿大，使用锆 89 ( 89 Zr) 曲妥珠单抗 PET/CT 的 HER2 成像显示淋巴结强烈摄取，表明该淋巴结中 HER2 阳性。进行活检并证明淋巴结确实是 HER2 阳性。结果，进行了HER2靶向治疗，反应非常好。而89的特异性Zr trastuzumab PET 用于 HER2 过表达乳腺癌以及体内89 Zr trastuzumab 摄取与免疫组织化学染色结果（HER2 靶向治疗的公认标准）之间的关系需要进一步研究，这个例子显示了靶向成像的巨大潜力便于评估肿瘤异质性和适当的治疗选择 。 -
为了最大限度地提高我们区分肿瘤类型和预测肿瘤行为的能力，我们不仅需要了解肿瘤基因型，还需要了解其与肿瘤表型、肿瘤代谢组学和肿瘤微环境的关系。我们需要超越遗传学，开发综合诊断学，将分子病理学、实验室医学和影像学结合在一起。我们必须成为开发“下一代诊断”的合作伙伴，这是具有精确测量和定量表达的诊断，通过计算分析，将允许开发预测性生物标志物。以推进临床护理为目标的体内肿瘤生物学的持续创新的一个例子是开发指示肿瘤代谢的生物标志物：临床碳 13 ( 13 C) MR 光谱成像使用超极化 丙酮酸。第一项涉及前列腺癌患者的人体研究表明，注射超极化 丙酮酸是安全的，超极化 丙酮酸代谢成像显示丙酮酸转化为乳酸是可行的 ; 该研究为在基础科学和转化成像科学界进一步开发这种体内代谢成像方法产生了巨大的热情。已经启动了多项研究，以询问包括前列腺、乳腺和大脑在内的多个癌症部位的代谢，在初步安全性试验结果的基础上扩大对前列腺癌的进一步研究也在进行中。这项研究显示了代谢特征的可重复性，并且可能通过使用超极化成像作为代谢肿瘤生物标志物来对肿瘤侵袭性进行分级（图 2）。
图 2：一名 71 岁患者的图像（前列腺特异性抗原水平，6.05 ng/mL）。A，具有叠加 MR 光谱网格的解剖 T2 加权 MR 图像。白色比例尺 = 1 厘米。B，在绿色光谱表示的体素注释时间的代表性13 C 光谱。C，注射超极化丙酮酸（244 mmol/L，0.43 mL/kg体重）后伴随的全动态曲线。D，超极化乳酸曲线下的总面积，丙酮酸代谢的产物，对应于超过 90% 活检证实为前列腺癌的区域（格里森评分，3+4），及其范围。（图片由 Kristen Granlund 博士提供。）
影像学方法的进步使影像学在癌症治疗的每一步都发挥着关键作用，从诊断到治疗选择再到随访。图 3显示了如何在治疗之前、期间和之后使用来自成像、成像引导活检（在下一节中讨论）和“液体活检”的信息，以实现精确的肿瘤学 。
图 3：用于高内涵活检和分子表型分析的高级成像。在现代癌症治疗中，对肿瘤标本进行详细的分子分析，包括基于蛋白质、信使 RNA 和 DNA 的分析。这些分子生物标志物在相关信号通路中被解释，以确定癌症的潜在治疗方法。选择合适的疗法取决于对药物-靶点相互作用的详细分析。通过重复分析监测药物反应和耐药性的发展。细胞系、类器官和源自患者的异种移植模型在不同时间点建立，作为药物测试的化身，帮助了解肿瘤生物学，或两者兼而有之。分子成像、成像生物标志物和图像引导活检（红色圆圈）在精准肿瘤学中发挥着关键作用。HCBx = 高含量活检，PD = 药效学，PK = 药代动力学。（经许可，从参考文献8中转载和改编。）
影像学的进步，以及其他新兴的精准医学诊断工具，已经使临床试验设计发生了显着变化。今天，基因检测最成熟的方法是选择患者进行分子靶向治疗，尽管只有大约 10% 的受试患者参加了针对突变的临床试验。使用体内伴随诊断来选择患者和评估药代动力学正在获得认可。从历史上看，I 期临床试验的目的是确定安全性和耐受性，并进行“剂量发现”，即估计可以持续到 II 期或 III 期试验的最大耐受剂量。药物开发试验正在重新设计，I 期和 II 期试验的合并趋势以及可用于改善患者选择和剂量发现的生物标志物的识别趋势。有针对性的成像显示了这两项任务的巨大希望。靶向成像具有确定生物学相关剂量的潜力，可用于代替最大耐受剂量。例如，在一项关于使用雄激素受体拮抗剂的 I 期临床研究中，[(18)F]氟-α-二氢睾酮雄激素受体成像用于患者选择和随访。剂量增加至 480 mg，但未确定最大耐受剂量。然而，治疗反应达到平台期（即，与雄激素受体结合饱和度一致）的剂量证明仅为 120 mg。。因为这是在剂量发现中使用靶向分子成像的首批研究之一，所以确切的生物学相关剂量没有用于 II 期临床试验。然而，不久之后，雌激素受体成像被用于雌激素受体拮抗剂的 I 期临床试验中的剂量发现，而靶向成像结果被用于帮助选择 II 期试验的剂量 。所有癌症疗法——化学疗法、靶向疗法和免疫疗法——都具有一定程度的毒性。如果我们能够验证使用靶向成像来确定生物学相关剂量，我们就可以使用更少量的治疗剂。此外，如果我们能从一开始就选择正确的治疗方法，我们可以避免不必要的毒性、适当治疗的延误以及与无效治疗相关的费用。因此，通过改善治疗选择和确定生物学相关剂量的能力，成像可以直接促进以患者为中心的价值驱动的精准肿瘤学，从而提高人口健康。
介入放射学、靶向放射性核素治疗和治疗学的机会介入放射学越来越成为以患者为中心的价值驱动癌症治疗不可或缺的一部分。肿瘤消融和栓塞等介入放射治疗方法已经最大限度地减少了侵袭性和治疗恢复时间，随着影像技术、机器人技术等领域的进步，许多介入放射技术正在完善，同时新的技术正在开发中。此外，越来越多的介入放射科医生被要求进行“高含量”的生物靶向活检取样，收集足够大小和数量的核心以进行广泛的分子分析 。为了充分获得现代介入肿瘤学的好处，重要的是要了解我们需要经过专门培训的专业介入放射科医师，并且我们需要为他们提供支持性基础设施。众所周知，介入放射科医生必须拥有诊所和承认特权，这样他们才能对患者的护理承担全部责任。此外，由于程序变得越来越复杂，介入肿瘤学需要配备各种成像设备的专用介入放射室。尽管介入放射学发展为专注于血管造影的基于透视的专业，但最近，横截面成像发挥了更大的作用，并且在同一过程中可能需要多种成像方式。此外，。因此，对于尖端介入肿瘤学，介入放射室不仅包括透视，而且包括横断面（例如，CT、超声 或 MR 成像）和分子（例如，PET）成像模式变得越来越重要.与其他创新者和先驱者一样，介入放射科医生也需要研究支持和基础设施。这种研究基础设施需要包括一个湿实验室，并可以使用小型和大型动物和设备实验室。如果有机会，介入放射科医生将继续开辟精准肿瘤学的道路。这一假设的证据可以在最近旨在提高精确活检的工作中找到。收集足够的活检组织进行分子分析对于实施适当的靶向治疗并因此实现精准肿瘤学至关重要。然而，在活检过程中获得足够的组织仍然是一个挑战。例如，对美国国家癌症研究所治疗选择分子分析（或 MATCH）试验数据的中期分析发现，13% 的接受活检的患者的肿瘤样本无法成功检测，这一障碍引起了人们对以下问题的关注：媒体和医学界的活检充分性，并促使创造新的研究资助机会来解决它。工程师、计算机科学家、医学物理学家和介入放射科医生的团队努力在开发精密活检设备方面取得了显着进展。一个例子是室内光谱质量控制工具。使用该工具，每个活检核心的每一毫米都经过光谱分析，并评估癌组织的存在，目的是确保有足够的组织进行基因分析 。此外，光谱评估可以通过机器学习随着时间的推移而改进。消融治疗的患者选择也在发生深刻变化，从基于传统病理学、肿瘤位置和肿瘤大小的选择扩展到包括肿瘤分子特性。消融患者的选择并不简单。与所有其他类型的治疗一样，如果仅根据解剖特征进行选择，则有些患者会做出反应，而有些则不会。最近的一项研究确定，KRAS突变的存在可用于预测肺癌消融后的局部复发（图 4）。因此，在一些介入放射学实践中，患者现在在肺癌消融前接受分子检测。如果KRAS突变被识别，患者和医生就是否应该改变治疗做出共同决定。在另一项分析结直肠肝转移患者的肿瘤对放射栓塞反应的研究中，发现磷脂酰肌醇 3-激酶通路（一种参与细胞周期调节的细胞内信号通路，在大约 20% 的结直肠癌患者中发生突变）发生突变。 ) 与改善对放射栓塞的反应有关 (图 5 )。在最近的另一项研究中，基因表达与对化疗栓塞的反应相关。这些是我们在介入放射学中拥有的各种机会，当它们与栓塞的工具和精度以及执行实时分子监测的能力相结合时，很明显介入放射学是价值驱动精度的重要贡献者癌症护理。
图 4：图表显示了局部复发时间的累积发病率函数，其中死亡是野生型(WT) KRAS与KRAS突变的竞争风险 ( P = .05)。
图 5：图表显示了野生型磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3)通路患者和磷脂酰肌醇 3-激酶通路突变患者放射栓塞后局部进展的时间。WT = 野生型。
靶向放射性核素治疗和治疗诊断学的进步也为放射学领域的人们提供了领先的机会。放射性核素疗法并不新鲜。事实上，第一篇关于放射性碘治疗转移性甲状腺癌的文章发表于 1946 年。今天，用于检测转移性病变、监测治疗实施和提供随访的工具比过去可用的工具要复杂得多。此外，新兴的治疗诊断学领域，其中成像用于选择患者进行治疗、治疗疾病并监测反应，是精准医疗的缩影。将成像探针与治疗实体相结合的治疗诊断剂是其自身的预测性生物标志物。dotatate 革命性治疗转移性神经内分泌癌的故事只是该领域承诺的一个例子（图 6）。最近，几个小组发表了关于用放射性标记的前列腺特异性膜抗原配体治疗去势抵抗性前列腺癌的令人鼓舞的数据，前列腺特异性膜抗原在前列腺癌患者中过度表达 。虽然需要进一步的多中心研究，但有报道称，接受过大量预处理的转移性前列腺癌患者在接受放射性标记的前列腺特异性膜抗原配体治疗后，影像学完全缓解且前列腺特异性抗原水平正常化，这清楚地表明治疗诊断学可能成为重要的治疗选择前列腺癌患者。纳米粒子使用的不断进步，为治疗诊断试剂的设计提供了许多优势，正在增强该领域的潜力。
图 6：在开始使用 177 dotatate 治疗转移性神经内分泌肿瘤之前（左）和 10 个月后（右），镓 68 dotatate PET/CT（上）和 CT（下）图像。CT 图像显示治疗后转移灶（箭头）的大小和对比增强的分辨率显着减小。PET 显示转移灶的局部示踪剂摄取几乎完全消退。箭头表示脾脏和左肾上腺的生理摄取。（图片由 Wolfgang Weber 博士提供。）
如果我们要充分认识到下一代分子成像和治疗诊断学的好处，我们需要认识到教育的重要性并投资于新一代核医学医师的成长。核医学医师不仅提供独特的临床服务，还通过开发新的靶向成像探针和治疗诊断学为该领域的进步做出贡献。核医学医师到诊所就诊并享有入院特权；因此，他们需要在诊断放射学范围之外进行专门的强化培训。随着批准的分子成像和治疗诊断试剂数量的增加以及新的成像技术（如 PET/MR 成像）获得更大的接受，这种培训将变得越来越重要。虽然对于我们最终是否会在核医学和分子成像领域拥有两条轨道——治疗学（针对核医师）和诊断学（可由完成核放射学额外培训的诊断放射科医师或获得在诊断成像方面进行额外的严格培训）——我们必须大大扩大培训机会的可用性和吸引力，这样我们才能迅速进入有针对性的成像和治疗学领域。我们最大的挑战之一将是吸引最优秀和最聪明的医生，并提供对诊断放射科医师以及治疗轨道的其他学科（例如医学肿瘤学、儿科或放射肿瘤学）的学员都有吸引力的培训。目前，完成当前核医学课程住院医师培训的医生很难找到工作，部分原因是他们不具备满足许多放射学实践期望的诊断成像技能。然而，核放射科医师（主要接受诊断成像培训并在核放射学方面进行 1 年研究金的医师）很容易被雇用，但缺乏进行肠外治疗或进行创新分子成像研究的资格。在美国为 2011-2012 学年进行的一项调查发现，在 201 个核医学住院医师职位中，只有 144 个和 35 个核放射学研究金职位中的 19 个被填补 。我们需要重振未来核医学医师的培训机会。此外，我们需要促进放射化学家、技术人员和其他工作所依赖的人员的教育和发展。
计算机科学：提高精度和效率，使放射学更强大放射学界对计算机科学的进步（包括机器学习和人工智能的进步）将如何影响我们的领域感到非常焦虑。然而，在这片快速变化的海洋中，我们并不孤单，其中许多都源于第四次工业革命的破坏性影响，这是一个前所未有的快速创新的新兴时代，其特点是融合了多种学科和技术，缩小了差距人机之间。变革迫在眉睫，挑战与机遇并存。如果我们接受计算机科学创新，就有充分的理由相信技术进步会增加而不是降低我们专业的重要性。计算机科学工具为我们提供了更高的效率、精度和标准化，尽管其中许多工具才刚刚开始被探索和使用。例如，已经开发出用于自动评估肿瘤反应的信息学工具，这些工具可以最大限度地减少重复性任务和阅读者间的差异；然而，在大多数情况下，它们尚未广泛分布。如果我们考虑到放射科医生经常被要求在临床试验中获得许多患者的连续肿瘤反应测量值，那么这个工具对生产力和效率的好处显然是巨大的。此外，随着对体积测量和总肿瘤负荷的需求不断增加，尤其是在 I 期和创新诊断试验中（例如，分析液体活检结果和肿瘤形态之间的关系），自动分割和计算机增强测量的作用正在增加重要性。计算机辅助检测系统的进步有望显着提高效率并促进大规模筛查计划。2016 年肺结节分析 (LUNA16) 挑战赛旨在通过使用最大的公开可用的胸部 CT 图像参考数据库、肺图像数据库联盟和图像数据库资源倡议（或 LIDC- IDRI) 数据集。对挑战的初步结果的分析发现，一些算法组合产生了超过 95% 的灵敏度，每张图像的假阳性结果少于 1.0 个。最好的系统能够检测最初注释 Lung Image Database Consortium 和 Image Database Resource Initiative 数据的专家读者遗漏的结节 。另一类放射学信息学工具，即收集性能指标数据的工具，也可以通过持续监测和改进质量、安全性和患者满意度来提高效率 。大数据和机器学习也将大大提升现有临床成像技术的信息价值。例如，我们正在见证放射组学的蓬勃发展，这是一个将数字图像转换为可挖掘数据的领域，这些数据可以与其他形式的数据（例如，人口统计、临床、基因组、蛋白质组学）一起进行分析，以识别相关性，并最终确定，发现用于改进临床决策的预测和预后特征。越来越多的放射组学出版物，以及放射组学的应用和商用工具，是该领域出现的证据。虽然我们都需要提醒的是，相关性并不能证明因果关系，但通过放射组学和其他形式的大数据分析来改善表征、预测和预测的潜力是巨大的。例如，如图 7所示，使用传统 Haralick 纹理分析（1979 年首次报道但最近才用于医学成像的方法）对来自 MR 成像的放射组学特征进行分析可以更好地显示前列腺癌及其瘤内表型异质性。此外，初步数据显示放射组学能够在 MR 成像中区分低级别和高级别前列腺癌（例如，格里森评分 6 的病灶和格里森评分 9 的病灶），进一步提高放射科医生为适当的治疗选择和精准肿瘤学的实施做出贡献的能力。
图 7：纹理分析在前列腺癌 T2 加权 MR 图像和表观扩散系数图上的应用。过渡区的病灶在 T2 加权图像（左上）上几乎看不到，在表观扩散系数图（右上）上更明显。纹理特征是基于每个体素（使用 5×5×1 像素窗口）从手动分割的感兴趣区域中计算出来的，识别正常外围区域（蓝色轮廓）和癌症（红色轮廓）。从计算的纹理特征中，应用机器学习方法来区分正常和癌性结构，并对 Gleason 模式进行分层。热图图像显示健康组织和癌症之间的明显差异，并描绘了肿瘤内异质性，这可能有助于评估肿瘤侵袭性和为融合 MR 成像-超声活检提供信息。
最近报道的另一项研究表明放射组学的潜力集中在卵巢癌间充质分类的评估上，这是一种基因表达分类，表征了最致命的高级浆液性卵巢癌 。通过应用放射组学分析和评估原发性和转移性病灶之间的纹理差异，并使用基于树的相似性表示，研究人员发现，转移性病灶和原发性肿瘤之间的实际物理距离越长，纹理异质性就越大病灶之间（图 8）。这一发现支持了一篇被广泛引用的关于主干-分支假说的生物学文章中提出的概念，该文章指出，转移性病变的复杂性、去分化和异质性随着它们与主干的距离而增加。因此，我们看到了一个连续的循环，其中基础科学和临床研究相互通知和验证。同一项放射组学研究还表明，捕捉不同部位纹理相似性差异的部位间纹理异质性指标与较短的总生存期和不完全手术切除显着相关。众所周知，具有相同遗传类型的卵巢癌间充质分类高级卵巢癌的患者的存活率可能会有所不同；在该研究中，仅存活 10 个月的患者比存活 69 个月的患者表现出更大的纹理肿瘤异质性（图 8）。
图 8a： (a)卵巢癌间充质亚型分类患者，总生存期为 69 个月。每个肿瘤部位(i)内基于纹理的结果、部位间相似性矩阵(ISM) (ii)、异质性树(iii)以及与卵巢肿块(iv)相比各个部位的不同性示意图。例如，与卵巢肿块相比，膈肌肿瘤植入物（ ii中的第 8 号）具有最大的差异。x 轴中列出的数字表示病变位置的数字代码（1 = 原发性卵巢肿块，2 = 死胡同，4 = 网膜，5= 左上腹，7 = 胃肝韧带，8 = 膈肌）。（b）卵巢癌间充质亚型分类和 10 个月总生存期的患者。每个肿瘤部位(i)内基于纹理的结果、部位间相似性矩阵(ii)、异质性树(iii)以及与卵巢肿块(iv)相比各个部位的不同性示意图。例如，左上象限(LUQ)（b中的第 5) 与卵巢肿块相比差异最大，其次是膈肌和网膜肿瘤植入物。x 轴中列出的数字表示病变位置的数字代码（1 = 原发性卵巢肿块，2 = 穹窿，4 = 网膜，5 = 左上腹，7 = 胃肝韧带，8 = 隔膜）。
图 8b： (a)卵巢癌间充质亚型分类患者，总生存期为 69 个月。每个肿瘤部位(i)内基于纹理的结果、部位间相似性矩阵(ISM) (ii)、异质性树(iii)以及与卵巢肿块(iv)相比各个部位的不同性示意图。例如，与卵巢肿块相比，膈肌肿瘤植入物（ ii中的第 8 号）具有最大的差异。x 轴中列出的数字表示病变位置的数字代码（1 = 原发性卵巢肿块，2 = 死胡同，4 = 网膜，5= 左上腹，7 = 胃肝韧带，8 = 膈肌）。（b）卵巢癌间充质亚型分类和 10 个月总生存期的患者。每个肿瘤部位(i)内基于纹理的结果、部位间相似性矩阵(ii)、异质性树(iii)以及与卵巢肿块(iv)相比各个部位的不同性示意图。例如，左上象限(LUQ)（b中的第 5) 与卵巢肿块相比差异最大，其次是膈肌和网膜肿瘤植入物。x 轴中列出的数字表示病变位置的数字代码（1 = 原发性卵巢肿块，2 = 穹窿，4 = 网膜，5 = 左上腹，7 = 胃肝韧带，8 = 隔膜）。
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